Livelli tissutali vescicali di Nerve Growth Factor (NGF) in pazienti con iperattività detrusoriale prima e dopo terapia e relazione con la produzione di mediatori di natura lipidica: palmitoylethanolamide

Proprietà dell’NGF

E’ stato osservato che l’NGF influenza la sopravvivenza, la grandezza e la funzione dei neuroni afferenti e di quelli adrenergici di derivazione dalla cresta neurale. Nell’animale da esperimento, a seguito di una condizione di ostruzione cervico-uretrale, vengono osservate delle modificazioni nei neuroni sensitivi ed adrenergici, con incremento della Sostanza P e del contenuto di catecolammine. L’incremento dei livelli tissutali di NGF potrebbe risultare da alterazioni metaboliche delle fibre muscolari in risposta all’aumento del lavoro necessario per espellere le urine e/o dalla forza meccanica associata alla distensione vescicale.

NGF

NGF

Dopo l’instaurarsi di una condizione ostruttiva, si verifica una relazione temporale tra l’incremento di NGF vescicale e le modificazioni delle strutture nervose che afferiscono alla vescica. Questa risposta delle strutture nervose autonomiche alla crescita muscolare, in realtà rappresenta un fenomeno più generale. Un’ipertrofia dei neuroni dei gangli delle radici dorsali e dei gangli efferenti è stata riscontrata anche a seguito dell’ostruzione intestinale e in corso di ipertensione arteriosa. Analogamente, elevati livelli di NGF si osservano nelle pareti intestinali e nei vasi sanguigni di questi animali. Pertanto, un fenomeno di neuroplasticità NGF -dipendente, a livello del sistema nervoso autonomo, può essere coinvolto in molteplici disordini associati con l’ipertrofia del tessuto muscolare liscio.

NGF e Farmacoterapia

Una condizione di deprivazione di NGF a livello dei neuroni sensitivi afferenti è stata osservata dopo somministrazione di agenti vanilloidi. 5 La somministrazione intravescicale di capsaicina o resiniferatossina, due componenti della famiglia dei vanilloidi, determina un aumento della capacità vescicale ed una riduzione dell’ incontinenza urinaria da urgenza, sia nelle iperattività detrusoriali neurogene che nelle forme non neurogene.

Le sostanze vanilloidi sono degli agenti esogeni, capaci di legarsi al recettore vanilloide tipo 1 (VR1), un canale ionico presente nelle membrane delle fibre nervose C sensitive. Tale recettore, capace di giocare un ruolo di primo piano nella percezione del dolore e nel controllo del riflesso minzionale, può essere iperstimolato dall’NGF. Gli agenti vanilloidi possono contrastare tale iper-regolazione mediante riduzione dell’up-take di NGF a livello dei neuroni sensitivi. In assenza di NGF il metabolismo dei neuroni sensitivi risulta fortemente alterato, la sensibilità ai vanilloidi ridotta, l’espressione del VR1 diminuita ed anche il contenuto di alcune sostanze, quali la SP e il CGRP risulta fortemente ridotto.

In tal modo si avrebbe una riduzione dell’attività afferente del riflesso minzionale e pertanto, anche l’iperattività detrusoriale sarebbe fortemente diminuita. Nella pratica clinica, la capsaicina e la resiniferatossina sono state recentemente impiegate nella terapia intravescicale dell’iperattività neurogena e non neurogena. Le osservazioni preliminari dimostrerebbero che la resiniferatossina induce una significativa riduzione della frequenza giornaliera degli episodi di incontinenza urinaria ed un miglioramento significativo di tutti i parametri urodinamici indicativi di iperattività detrusoriale.

Più recentemente, è stata introdotta un’ulteriore terapia intravescicale mediante infiltrazione di tossina botulinica-A, la neurotossina del Clostridium Botulinum, che si è dimostrata efficace nell’incremento della capacità vescicale e nella riduzione degli episodi di incontinenza urinaria in pazienti affetti da iperattività neurogena.

La tossina botulinica A blocca il rilascio di acetilcolina dalle terminazioni nervose colinergiche a livello della giunzione neuromuscolare, determinando una paralisi del muscolo detrusore e un blocco del braccio efferente del riflesso midollare. Non è noto quale sia il destino dell’NGF vescicale dopo infiltrazione intradetrusoriale di tossina botulinica A; si può ipotizzare anche un’azione della neurotossina a livello del braccio afferente del riflesso, mediante una riduzione del contenuto di NGF a livello delle fibre muscolari lisce.

Nella terapia convenzionale dell’ostruzione cervico-uretrale e dell’iperattività detrusoriale, i farmaci bloccanti alfa-adrenergici giocano un ruolo di primo piano, particolarmente nei pazienti di età avanzata o in quelli affetti da ipertrofia prostatica benigna. Tali farmaci inducono una remissione dell’ostruzione determinando un rilascio delle fibre muscolari del collo vescicale e della ghiandola prostatica, attraverso un’azione di blocco dei recettori alfa-adrergici. 11 Attualmente non è noto quale sia la risposta delle fibre muscolari lisce vescicale a tale terapia, in termini di modificazione del contenuto di NGF.

NGF e Palmitoylethanolamide

NGF e interazioni con altri agenti molecolari nella fisiopatologia e nel controllo dell’iperattività detrusoriale: L’iperattività detrusoriale indotta mediante trattamento loco-regionale con NGF può essere prevenuta dall’azione di cannabinoidi endogeni, quali anandamide e palmitoylethanolamide (PEA). Studi sperimentali hanno mostrato che l’anandamide è in grado di ridurre l’iperattività detrusoriale indotta dalla somministrazione intravescicale di NGF, tramite un’azione sui recettori CB1 e CB2. 12 Inoltre, è stato osservato che l’anadamide riduce in maniera significativa l’espressione del gene Fos a livello spinale di L6, indotta dall’NGF endovescicale. Non è tuttavia noto quale sia il contenuto endovescicale di anandamide nella vescica iperattiva, nè quali siano possibili modificazioni nella sua concentrazione a seguito di terapie che riducano i livelli di NGF endovescicale.

L’ostruzione cervico-uretrale e l‘iperattività detrusoriale possono determinare uno stress ossidativo e la liberazione di radicali liberi a livello della parete vescicale. Studi nell’animale da esperimento hanno evidenziato che la distensione della parete vescicale o la contrazione della stessa contro un collo vescicale chiuso inducono un’ischemia significativa della parete vescicale e che la riperfusione dopo la sovradistensione incrementa i prodotti della perossidazione lipidica e i markers dello stress ossidativo. E’ noto che gli isoprostani, sostanze prostaglandino-simili della perossidazione dell’acido arachidonico, sono prodotti da un meccanismo “free radical-catalyzed” e rappresentano gli unici markers degli stress ossidativi. Osservazioni recenti hanno evidenziato che lo stress ossidativo gioca un ruolo importante nello sviluppo delle disfunzioni vescicali. La produzione degli isoprostani nella parete vescicale, come fattori dello stress ossidativo, è stata delucidata solo in parte e, allo stato attuale, non se ne conoscono gli effetti sulla contrattilità detrusoriale e le possibili correlazioni con i livelli di NGF vescicale.

In più, non si conoscono ancora le relazioni esistenti tra i livelli tissutali vescicali di NGF e la produzione di prostanoidi derivanti dalla via della ciclossigenasi, e quali ripercussioni abbiano tali interazioni sulla funzionalità vescicale.

A tutt’oggi molti aspetti della fisiopatologia dell’ostruzione cervico-uretrale rimangono non esplorati nell’uomo. Non è noto se il contenuto di NGF delle fibre muscolari lisce e dei neuroni afferenti sia incrementato dopo ostruzione dovuta a lesione midollare o ipertrofia prostatica benigna. Inoltre, non sappiamo se regioni vescicali differenti funzionalmente (corpo, base e collo) siano capaci di produrre diverse concentrazioni del fattore neurotrofico.
Non si hanno conoscenze riguardo le possibili interazioni tra NGF e sostanze endogene della parete vescicale, quali i cannabinoidi, nella regolazione della contrattilità detrusoriale in soggetti sani e in pazienti ostruiti e con iperattività detrusoriale.

Infine, ulteriore argomento di particolare interesse è la possibilità di verificare la risposta alla terapia dell’ ostruzione cervico-uretrale e dell’iperattività detrusoriale in termini di riduzione del contenuto tissutale vescicale di NGF.

NERVE GROWTH FACTOR; IPERATTIVITÀ DETRUSORIALE; OSTRUZIONE CERVICO-URETRALE; MEDIATORI LIPIDICI
Livelli tissutali vescicali di Nerve Growth Factor (NGF) in pazienti con iperattività detrusoriale prima e dopo terapia e relazione con la produzione di mediatori di natura lipidica.
Università degli Studi di Perugia

Source

Informazione Palmitoylethanolamide (Normast, Glialia, PeaPure, Pelvilen)

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