L’efficacia della palmitoiletanolamide (PEA / Normast; PeaPure) sui malati SLA

L’efficacia della palmitoiletanolamide (PEA / Normast; PeaPure) sui malati SLA è stata spiegata in funzione dell’azione anti-infiammatoria del farmaco e della modulazione dell’azione delle cellule non neuronali (mastociti e microglia) in risposta a un processo infiammatorio.

In realtà il PEA, oltre all’azione anti-infiammatoria, svolge un ulteriore effetto cannabinergico indiretto; l’effetto cannabinergico sarebbe dovuto alla sua capacità di agire come substrato per il FAAH (lipasi per le amidi degli acidi grassi), riducendo in tal modo la liberazione di acido arachidonico – e, quindi, la sintesi di prostaglandine (effetto antinfiammatorio) – e garantendo una maggiore disponibilità di anandamide (AEA – endocannabinoide). Di fatto, inibendo la degradazione dell’AEA ne aumenta la disponibilità potenziandone gli effetti.

L’interazione tra PEA e AEA è stata osservata in diversi studi (Palmitoylethanolamide inhibits the expression of fatty acid amide hydrolase and enhances the anti-proliferative effect of anandamide in human breast cancer cells ).

Curioso notare che il nostro organismo produce AEA insieme al discusso fattore di crescita IGF-1 proprio durante l’esercizio fisico (http://www.sclerosi.org/notizia/lattivit%…tiva-neurogenesi ) e l’efficacia del PEA nella SLA, come osservato, è correlata proprio all’esercizio fisico. Sia l’AEA che l’IGF1 arrivano al cervello stimolando la produzione di BDNF (fattore neurotrofico di derivazione cerebrale), sostanza al centro della ricerca per le sue importanti possibili applicazioni nella terapia dei danni neurologici da eventi acuti (ictus) o degenerativi ( 1- BDNF Prevents and Reverses Adult Rat Motor Neuron Degeneration and Induces Axonal Outgrowth2 – Evidence that brain-derived neurotrophic factor is a trophic factor for motor neurons in vivo ).

L’AEA è localizzato nel SNC a livello della membrana postsinaptica e se liberata lega i recettori cannabinoidi CB1 agendo quindi in maniera retrograda. La sua presenza è stata inoltre osservata nel plasma suggerendo anche un suo ruolo di tipo ormonale (fonte Wikipedia).

L’importanza dei recettori cannabinoidi CB1 nella SLA è stata più volte presa in considerazione (1- Sclerosi laterale amiotrofica dopo un anno di terapia continuativa con farmaci antagonisti dei recettori cannabinoidi: un caso di SLA iatrogena?, Dott. Marcello Zanna,http://www.idoctors.it/articolo/sclerosi-latera/54/41; 2- TRASMISSIONE GLUTAMMATERGICA ED ENDOCANNABINOIDI IN NEURONI E GLIA: INTERAZIONI STRUTTURALI E FUNZIONALI E RUOLO IN NEUROFISIOPATOLOGIA,3 – Cannabinoid receptors and endocannabinoids: role in neuroinflammatory and neurodegenerative disorders ).

Riporto uno stralcio dal primo Riferimento :
” … I recettori cannabinoidi, sono recettori G-protein-coupled della membrana cellulare che sono legati attraverso la famiglia di proteine Gi/o al segnale di traduzione delle vie nervose inclusa l’inibizione dell’adenil ciclasi e la regolazione dei canali del calcio e del potassio (6.J.E.Lauckner et al.). Pertanto gli effetti cumulativi delle segnalazioni dei recettori CB possono avere importanti implicazioni nel controllo della sopravvivenza della cellula e morte della cellula. Attualmente, si conoscono due tipi di recettori cannabinoidi: CB1 e CB2. I recettori CB1 sono situati principalmente sulle cellule nervose del midollo spinale e del sistema nervoso periferico. Molti recettori CB1 sono espressi sulle terminazioni dei neuroni del sistema nervoso centrale e periferico e la loro stimolazione inibisce il rilascio di altri neurotrasmettitori. Pertanto, l’attivazione dei recettori CB1 da parte degli endocannabinoidi, protegge il sistema nervoso centrale da sovrastimolazione o sovra inibizione da parte dei neurotrasmettitori. In aggiunta a quest’effetto neuroprotettivo, il sistema cannabinergico potrebbe avere anche un importante ruolo nello sviluppo dell’encefalo … I recettori CB1 sono espressi principalmente nelle regioni del cervello responsabili del movimento (gangli basali, cervelletto) dei processi mnesici (ippocampo, corteccia cerebrale) e della modulazione del dolore (alcune aree del midollo spinale, la sostanza grigia periacqueduttale). … ” .

In uno studio del 2007 (Shoemaker JL, Seely KA, Reed RL, Crow JP, Prather PL. ” The CB2cannabinoid agonist AM-1241 prolongs survival in a transgenic mouse model of amyotrophic lateral sclerosis when initiated at symptom onset,” J Neurochem.2007 Jan 4;) è stato osservato che la somministrazione di agonisti dei recettori cannabinoidi aumenti significativamente la sopravvivenza dei topi affetti da sclerosi laterale amiotrofica anche del 56%, un risultato neanche lontanamente ottenuto con il riluzolo.

In quest’ottica troviamo un nesso molto interessante per ipotizzare un’eventuale concausa della malattia: il ruolo del testosterone nella SLA.

Uno studio italiano (The serum level of free testosterone is reduced in amyotrophic lateral sclerosis. ) dimostra come nei malati SLA si riscontrino bassi livelli di questo ormone.

In uno studio del 2006 (Effects of castration on cannabinoid cb receptor expression and on the biological actions of cannabinoid in the parotid gland. ) è stato osservato un nesso tra livelli di testosterone e recettori CB1. A un calo del testosterone corrispondeva un minore espressione dei recettori CB1 con conseguente calo di AEA.

L’importante funzione neuroprotettiva del testosterone non è cosa nuova (Neuroprotective role of testosterone in the nervous system.).

In uno studio (Neuroprotective effects of testosterone in two models of spinal motoneuron injury,http://www.iub.edu/~sengelab/research/spinal_motoneuron.shtml ) viene osservata la fondamentale interazione tra BDNF (fattore neurotrofico di derivazione cerebrale di cui abbiamo parlato precedentemente) e testosterone per la sopravvivenza dei motoneuroni. Infatti anche il numero dei recettori del BDNF è correlato ai livelli di testosterone e qui possiamo ipotizzare un importante nesso con l’azione del PEA .

In un altro studio del 2011 (Clinical meaningfulness of the changes in muscle performance and physical function associated with testosterone administration in older men with mobility limitation. ) viene dimostrato come quest’ormone migliori le condizioni in anziani con problemi di mobilità.

In un recente e interessantissimo studio del 2012 viene osservata la sorprendente efficacia del diidrotestosterone (DHT – metabolita del testosterone ) nel miglioramento dei sintomi della SLA in topi da laboratorio (Dihydrotestosterone Ameliorates Degeneration in Muscle, Axons and Motoneurons and Improves Motor Function in Amyotrophic Lateral Sclerosis Model Mice ).

In effetti il deficit di testosterone lo riscontriamo anche in molte situazioni osservate o associate alla SLA come:

– età media di insorgenza;

– intenso stress fisico/sindrome da sovrallenamento (OTS): condizione riscontrata frequentemente nei malati di SLA; condizione peculiare del sovrallenamento è il crollo del testosterone e un aumento del cortisolo, che ha come conseguenza l’aumento del glutammato cerebrale (Friedman MJ, Charney DS e Deutch AY.Friedman MJ, Charney DS and Deutch AY. Neurobiologcal and clinical consequences of stress, Philadelphia, Lippicott-Raven 1995). Molti sintomi della sindrome da sovrallenamento somigliano per molti aspetti a quelli della SLA (stanchezza cronica, ridotta reattività neuromuscolare, repentina diminuzione della massa muscolare, muscoli che si atrofizzano se sottoposti a ulteriore sforzo, etc…);

– uso di statine; uno studio, condotto da Ricercatori dell’UCSD ( University of California – San Diego ) suggerisce che le statine ( e altri farmaci ipolipemizzanti ) possono, in casi rari, essere associati a sclerosi laterale amiotrofica in pazienti vulnerabili in cui predominano gli effetti pro-ossidanti degli inibitori dell’HMG-CoA riduttasi; altresì è stato osservato in altri studi come le statine riducano in modo allarmante i livelli di testosterone e come il colesterolo alto (materia prima del testosterone) risulti associato a una maggiore sopravvivenza dei malati SLA (Dyslipidemia is a protective factor in amyotrophic lateral sclerosis. );

– pesticidi/clorpirifos (CPF): Il clorpirifos appartiene alla famiglia dei pesticidi organofosforici (OP), che rappresentano circa il 40% dei pesticidi registrati per uso commerciale negli Stati Uniti. In Europa è ampiamente utilizzato, soprattutto in Italia e in Spagna, in agricoltura, nella disinfestazione, nel giardinaggio e nei prodotti anti-zanzare. Del CPF sono noti gli effetti neurotossici tanto che la U.S. Environmental Protection Agency ne ha bandito l’uso domestico. ll CPF infatti, come tutti i pesticidi organofosforici, è un inibitore dell’acetilcolinesterasi,enzima che controlla i livelli del neurotrasmettitore acetilcolina nel sistema nervoso centrale e periferico. E’ stato anche osservato come il CPF induca apoptosi in colture primarie di neuroni corticali di ratti appena nati e di 17 giorni di gestazione. Infine uno studio condotto in Massachusetts (USA) dimostra che l’esposizione prolungata al CPF causa un calo dei livelli di testosterone anche del 10% con conseguente infertilità;

– IGF-1: il discusso fattore di crescita IGF-1, di cui diversi pazienti SLA hanno riscontrato l’efficacia anche se i risultati della sperimentazione non hanno confermato tale ipotesi, è strettamente collegato alla produzione di testosterone dell’organismo ( 1 – Testosterone increases insulin-like growth factor-1 and insulin-like growth factor-binding protein.2 – Testosterone administration increases insulin-like growth factor-I levels in normal men. );

– affezioni pancreas: in uno studio del 1953 (Hyperinsulinism and neuromuscular disorders; a consideration of the association of pancreatic adenoma with wasting states. ) venivano osservati nessi occasionali tra malattie neuromuscolari, iperinsulinismo e adenoma al pancreas; in quattro casi dei cinque osservati si riferiva l’arresto dei sintomi neuromuscolari a seguito della rimozione chirurgica dell’adenoma. Quello che a una prima lettura può apparire incredibile può trovare riscontro in studi successivi: in diverse pubblicazioni venivano osservati bassi livelli di testosterone in pazienti con tumori al pancreas (Low serum testosterone concentrations in patients with carcinoma of the pancreas ); in particolare in uno studio del 1990 (Pancreatic cancer and androgen metabolism: high androstenedione and low testosterone serum levels. ) veniva riportato come i livelli di testosterone e androstenedione ritornassero a valori normali a seguito della resezione del tumore pancreatico.

In definitiva, come dimostrano decine di studi, il testosterone sembra essere un comune denominatore nella gran parte delle situazioni che ritroviamo in associazione alla SLA. Si potrebbe ipotizzare che il PEA/Normast;PeaPure, influendo indirettamente sulla produzione di BDNF, sembra inserirsi in questo delicato e complesso equilibrio, e la eventuale inefficacia del farmaco (così come per qualsiasi altro farmaco sperimentato) può dipendere dai differenti equilibri ormonali nei diversi pazienti.

Secondo il mio parere, alla luce delle considerazioni di cui sopra, quella delle implicazioni del testosterone sembra essere la strada più promettente e su cui è auspicabile insistere maggiormente per riuscire a capire i meccanismi alla base della malattia.

http://www.intopic.it/forum/salute/sla/121794/

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