RUOLO PATOGENETICO DELLA NEUROINFIAMMAZIONE E NUOVE STRATEGIE NEUROPROTETTIVE

PeaVera è un alimento dietetico per fini medici che può essere utilizzata per il trattamento di malattie associate all’infiammazione neurogena.

PeaVera è un alimento dietetico per fini medici che può essere utilizzata per il trattamento di malattie associate all’infiammazione neurogena.

L’attivazione microgliale e neuroinfiammazione: un fenomeno deleterio per la
cellula

Qualunque modificazione patologica a carico del tessuto cerebrale si associa ad una
pronta risposta gliale, che coinvolge sia la microglia che l’astroglia (Aloisi, 1999).
Tale attivazione è stata ampiamente descritta in precedenza (Kreutzberg, 1996; Weiner
and Selkoe, 2002), ma il reale impatto che essa esercita sulla patogenesi e/o l’eventuale
progressione del danno tissutale rimane tutto da chiarire.

La principale funzione di immunosorveglianza, nel sistema nervoso centrale, è eserc i t a t a
dalle cellule microgliali, assimilabili alle cellule macrofagiche circolanti, sia per la funzione
che esse rivestono, sia per l’origine monocitaria, le quali reagiscono pro n t a m e n t e
ad insulti neurotossici di diversa natura; gli astrociti vengono coinvolti anch’essi nella
risposta immunitaria/infiammatoria – rispondendo allo stesso ventaglio di stimoli che
attivano la microglia o a prodotti rilasciati dalla microglia attivata – anche se la loro
principale funzione consiste nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e nel supporto
alla sopravvivenza della cellula neuronale, garantito principalmente attraverso il rilascio
di fattori neurotrofici.

L’attivazione microgliale è generalmente considerata un fenomeno deleterio per la
cellula, a causa del rilascio di molecole citotossiche che generalmente l’accompagna,
quali radicali liberi, ossido nitrico, proteasi e numerose citochine pro-infiammatorie (Vila
et al., 2001).

Questa risposta cellulare non ha, tuttavia, effetti necessariamente citotossici e anzi,
entro certi limiti, potrebbe determinare effetti neuroprotettivi, ad esempio, attraverso il
rilascio di citochine anti-infiammatorie quali le interleuchine 4 e 10 (Kerschensteiner et
al., 2003; Schwartz and Moalem, 2001; Schartz and Kipnis, 2004).

Analogamente, gli astrociti potrebbero contribuire alla difesa dal danno infiammatorio,
quantomeno in fase iniziale, attraverso la rimozione dei radicali liberi in eccesso che si
formano in queste condizioni o attraverso la produzione di fattori neurotrofici, quali
BDNF e GDNF.

 NEUROINFIAMMAZIONE

NEUROINFIAMMAZIONE

un processo neurotossico e un effetto neuroprotettivo

Quindi, in presenza di un processo neurotossico in atto, l’insieme delle risposte gliali
potrebbe esacerbare il danno o, al contrario, esercitare un effetto neuroprotettivo, a
seconda dell’equilibrio che si viene a determinare tra le funzioni citoprotettive e gli
effetti citotossici legati all’attivazione di questa popolazione cellulare, dipendenti, a
loro volta, dall’entità e dalla durata dello stimolo lesivo (Hirsch et al., 2003; Schartz and
Kipnis, 2004).

Questi concetti generali si applicano senz’altro alla malattia di Parkinson (MP), in cui la
degenerazione progressiva dei neuroni nigro-striatali si accompagna ad una risposta
infiammatoria consistente.

Ciò è stato dimostrato ripetutamente nel paziente parkinsoniano, in cui sono stati
riscontrati aumenti significativi dei livelli di TNF alfa, di interleuchine 1beta, 2, 4, 6, di TGF
alfa, beta1 e beta2, sia nel parenchima cerebrale che nel liquido cerebrospinale (Boka
et al., 1994; Damier et al., 1993; Hunot et al., 1997; Mogi et al., 1994; Nagatsu et al.,
2000).

Più di recente, il gruppo di Brooks ha utilizzato la tomografia ad emissione di positroni
(PET) con un tracciante, [11C](R)-PK11195, in grado di legarsi al recettore periferico per
le benzodiazepine, che viene tipicamente espresso dalle cellule microgliali attivate.
L’impiego di questa tecnica di neuroimaging ha permesso di evidenziare, in vivo nel
paziente parkinsoniano, un elevato grado di attivazione microgliale in alcune aree
cerebrali, quali il ponte, i nuclei della base e la corteccia frontale e temporale
(Gerhard et al., 2006).

Ad ulteriore sostegno del ruolo dell’infiammazione nella m. di Parkinson, osservazioni
epidemiologiche evidenziano come l’uso abituale di farmaci anti-infiammatori si correli
in modo inverso al rischio di contrarre la malattia di Parkinson (Chen et al., Arch Neurol
2003).

Analogamente, il danno nigro-striatale causato dalle principali neurotossine impiegate
nei modelli sperimentali di MP, quali MPTP, rotenone o 6-idrossidopamina, si associa
regolarmente ad un’intensa attivazione gliale, accompagnata da infiltrazione linfocitaria
e rilascio di numerose citochine pro-infiammatorie (Czlonkowska et al., 1996;
Cicchetti et al., 2002; Sherer et al., 2003; Hald and Lotharius, 2005).
E’ quindi probabile che la risposta immunitaria/infiammatoria giochi un ruolo di primo
piano nella cascata di eventi che conduce alla degenerazione neuronale nigro – s t r i a t a l e ,
tipica della MP; intervenire su tale risposta, non necessariamente in modo soppressivo,
ma, piuttosto, con interventi modulatori, potrebbe avere effetti neuroprotettivi (Hirsch
et al., 2005).

Dati sperimentali recenti indicano, a questo proposito, che l’induzione di una risposta
auto-immunitaria calibrata può avere effetti neuroprotettivi sui neuroni del tratto nigrostriatale,
in ratti parkinsonizzati mediante MPTP.

Tale risultato è stato ottenuto somministrando, per via sistemica, glicoproteina mielinica
oligodendrocitaria (MOG) associata all’adiuvante completo di Freund (CFA), una procedura
solitamente utilizzata nell’animale per indurre l’encefalite sperimentale autoimmune
(impiegata nello studio della sclerosi multipla) (Kurkowska-Jastrebska et al.,
2005).

E’interessante notare come, nel lavoro in questione, gli autori riportino come anche la
semplice somministrazione di CFA – un’emulsione di acqua ed olio contenente micobatteri
tubercolari inattivati – sembri in grado di proteggere dalla neurotossicità indotta
dall’MPTP.

Dati preliminari del nostro laboratorio tendono a confermare quest’effetto: la degenerazione
nigro-striatale causata dall’infusione della neurotossina 6-idrossidopamina nel
corpo striato si riduce in modo significativo negli animali pre-trattati con CFA, somministrato
per via sottocutanea.

La somministrazione di uno stimolo immunogeno nonspecifico, come quello rappresentato
dall’infusione sottocutanea di un potente agente pro-infiammatorio quale il
CFA, sembra quindi interferire con lo sviluppo della lesione neuronale tipica della m. di
Parkison.

I meccanismi alla base di un tale effetto potrebbero essere molteplici – dal rilascio locale
(gliale) di fattori neurotrofici all’infiltrazione di cellule immunocompetenti secernenti
citochine anti-infiammatorie – e sono attualmente in fase di studio.

La modulazione della risposta infiammatoria

In conclusione, la modulazione della risposta infiammatoria, che accompagna il
danno neuronale nigro-striatale, potrebbe rappresentare, in prospettiva, una nuova
modalità d’intervento nella m. di Parkinson, in grado, se opportunamente sviluppata, di
aprire la strada a nuove strategie terapeutiche volte ad arrestare o rallentare la progressione
del fenomeno neurodegenerativo.

La sostanza PalmitoilEtanolAmide e la modulazione della risposta infiammatoria

La sostanza PalmitoilEtanolAmide (PEA) è una molecola endogena che agisce fisiologicamente come equilibratore in quei processi associati a neuro infiammazione. La cura dalla saggezza del corpo. PeaVera trova la sua origine nel lavoro del Premio Nobel Prof.ssa Rita Levi-Montalcini
PeaVera contiene esclusivamente la sostanza naturale e endogena palmitoiletanolamide.

PeaVera® è un alimento dietetico ad uso medico sulla base di un composto naturale di acidi grassi inibitorio della neuro infiammazione.

PeaVera è pura, al contenuto di altri prodotti può essere stato aggiunto del sorbitolo. Molti pazienti preferiscono non ingerire questo dolcificante. Le capsule di Peavera non contengono sorbitolo, solo palmitoiletanolamide. PEA si trova anche negli alimenti.

Nel caso di produzione endogena di PEA insufficiente, PeaVera può sopperire a questa carenza. L’integrazione della propria riserva di PEA può essere soprattutto significativa nelle patologie associate a neuro infiammazioni.

Dott. Fabio Blandini
IRCCS Istituto Neurologico “C. Mondino”, Pavia

BIBLIOGRAFIA
Aloisi, F., 1999.
The role of microglia and astrocytes in CNS immune surveillance and immunopathology.
Adv. Exp. Med. Biol. 468, 123-133
Boka, G., Anglade, P., Wallach, D., Y, J.-A., Hirsch, E., 1994.
Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson’s
disease.
Neurosci. Lett. 172, 151-154
Chen, H., Zhang, S.M., Hernan, M.A., Schwarzschild, M.A., Willett, W.C., Colditz, G.A.,
Speizer, F.E., Ascherio, A., 2003.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of Parkinson disease.
Arch. Neurol. 60, 1059-1064
Cicchetti, F., Brownell, A., Williams, K., Chen, Y., Livni, E., Isacson, O., 2002.
Neuroinflammation of the nigrostriatal pathway during progressive 6-OHDA dopamine
degeneration in rats monitored by immunohistochemistry and PET imaging.
Eur. J. Neurosci. 15, 991-998
Czlonkowska, A., Kohutnicka, M., Kurkowska-Jastrebska, I., Czlonkowski, A., 1996.
Microglial reaction in MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine)
induced Parkinson’s disease mice model.
Neurodegeneration 5, 137-143
Damier, P., Hirsch, E., Zhang, P., Agid, Y., Javoid-Agid, F., 1993.
Glutathione peroxidase, glial cells, and Parkinson’s disease.
Neuroscience 52, 1-6
Gerhard, A., Pavese, N., Hotton, G., Turkheimer, F., Es, M., Hammers, A., Eggert, K.,
Oertel, W., Banati, R.B., Brooks, D.J., 2006.
In vivo imaging of microglial activation with [11C](R)-PK11195 PET in idiopathic
Parkinson’s disease.
Neurobiol Dis 21, 404-412
Hald, A., Lotharius, J., 2005.
Oxidative stress and inflammation in Parkinson’s disease: is there a causal link? Exp.
Neurol. 193, 279-290
Hirsch, E., Breidert, T., Rousselet, E., Hunot, S., Hartmann, A., Michel, P., 2003.
The role of glial reaction and inflammation in Parkinson’s disease.
Ann. NY. Acad. Sci. 991, 214-228
Hirsch, E., Hunot, S., Hartmann, A., 2005.
Neuroinflammatory processes in Parkinson’s disease.
Parkinsonism Rel. Dis. 11, S9-S15
Hunot, S., Brugg, B., Ricard, D., Michel, P., Muriel, M., Ruberg, M., Faucheux, B.,
Agid, Y., Hirsch, E., 1997.
Nuclear traslocation of NF-kappaB is increased in dopaminergic neurons of patients
with Parkinson ‘s disease.
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 7531-7536
erschensteiner, M., Stadelmann, C., Dechant, G., Wekerle, H., Hohfeld, R., 2003.
Neurotrophic cross-talk between the nervous and the immune systems:
implications for neurological diseases.
Ann. Neurol. 53, 292-304
Kreutzberg, G., 1996.
Microglia: a sensor for pathological events in the CNS.
Trends Neurosci. 19, 312-31
Kurkowska-Jastrebska, I., Balkowiec-Iskra, E., Joniec, I., Litwin, T., Czlonkowski, A.,
Czlonkowska, A., 2005.
Immunization with myelin oligodendrocyte glycoprotein and complete Freund
adjuvant partially protects dopaminergic neurons from 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-
tetrahydropyridine-induced damage in mouse model of Parkinson’s disease.
Neuroscience 131, 247-254
Mogi, M., Harada, M., Kondo, T., Riederer, P., Inagaki, H., Minami, M., Nagatsu, T., 1994.
Interleukin-1 beta, interleukin-6, epidermal growth factor and transforming growth
factor alpha are elevated in the brain from parkinsonian patients.
Neurosci. Lett. 180, 147-150
Nagatsu, T., Mogi, M., Ichinose, H., Togari, A., 2000.
Cytokines in Parkinson’s disease.
J. Neural. Transm. 58, 143-151
Schwartz, M., Moalem, G., 2001.
Beneficial immune activity after CNS injury: prospects for vaccination. J.
Neuroimmunol. 113, 185-192
Schwartz, M., and Kipnis, J., 2004.
A common vaccine for fighting neurodegenerative disorders: recharging immunity
for homeostasis.
Trends Pharmacol. Sci. 25, 410-412
Sherer, T., Bertabet, R., Kim, J., Greenamyre, J., 2003.
Selective microglial activation in the rat rotenone model of Parkinson’s disease.
Neurosci. Lett. 341, 87-90
Vila, M., Jackson-Lewis, V., Guegan, C., Wu, D., Teisman, P., Choi, D., Tieu, K.,
Przedborski, S., 2001.
The role of glial cells in Parkinson’s disease.
Curr. Opin. Neurol. 14, 483-489
Weiner, H., Selkoe, D., 2002.
Inflammation and therapeutic vaccination in CNS diseases.
Nature 420, 879-884

RUOLO PATOGENETICO DELLA NEUROINFIAMMAZIONE E NUOVE STRATEGIE NEUROPROTETTIVE

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: