Ruolo pathogenica della neuro-infiammazione e nuove strategie neuro-protettive

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Dr Fabio Blandini, IRCCS Istituto Neurologico “C. Mondino”, Pavia: Ruolo pathogenica della neuroinfiammazione e nuove strategie neuro-protettive

PDF: RUOLO PATOGENETICO DELLA NEUROINFIAMMAZIONE E NUOVE STRATEGIE NEUROPROTETTIVE

Qualunque modificazione patologica a carico del tessuto cerebrale si associa ad una pronta risposta gliale, che coinvolge sia la microglia che l’astroglia (Aloisi, 1999). Tale attivazione è stata ampiamente descritta in precedenza (Kreutzberg, 1996; Weiner and Selkoe, 2002), ma il reale impatto che essa esercita sulla patogenesi e/o l’even- tuale progressione del danno tissutale rimane tutto da chiarire.

Principale funzione di immunosorveglianza

L'attivazione microgliale

L’attivazione microgliale

L’attivazione microgliale

La principale funzione di immunosorveglianza, nel sistema nervoso centrale, è esercitata dalle cellule microgliali, assimilabili alle cellule macrofagiche circolanti, sia per la fun- zione che esse rivestono, sia per l’origine monocitaria, le quali reagiscono prontamente ad insulti neurotossici di diversa natura; gli astrociti vengono coinvolti anch’essi nella risposta immunitaria/infiammatoria – rispondendo allo stesso ventaglio di stimoli che attivano la microglia o a prodotti rilasciati dalla microglia attivata – anche se la loro principale funzione consiste nel mantenimento dell’omeostasi cellulare e nel supporto alla sopravvivenza della cellula neuronale, garantito principalmente attraverso il rila- scio di fattori neurotrofici.

L’attivazione microgliale è generalmente considerata un fenomeno deleterio per la cellula, a causa del rilascio di molecole citotossiche che generalmente l’accompagna, quali radicali liberi, ossido nitrico, proteasi e numerose citochine pro-infiammatorie (Vila et al., 2001).

Questa risposta cellulare non ha, tuttavia, effetti necessariamente citotossici e anzi, entro certi limiti, potrebbe determinare effetti neuroprotettivi, ad esempio, attraverso il rilascio di citochine anti-infiammatorie quali le interleuchine 4 e 10 (Kerschensteiner et al., 2003; Schwartz and Moalem, 2001; Schartz and Kipnis, 2004).

Glia, neuroinfiammazione e neurodegeneratione

Analogamente, gli astrociti potrebbero contribuire alla difesa dal danno infiammatorio, quantomeno in fase iniziale, attraverso la rimozione dei radicali liberi in eccesso che si formano in queste condizioni o attraverso la produzione di fattori neurotrofici, quali BDNF e GDNF.

Quindi, in presenza di un processo neurotossico in atto, l’insieme delle risposte gliali potrebbe esacerbare il danno o, al contrario, esercitare un effetto neuroprotettivo, a seconda dell’equilibrio che si viene a determinare tra le funzioni citoprotettive e gli effetti citotossici legati all’attivazione di questa popolazione cellulare, dipendenti, a loro volta, dall’entità e dalla durata dello stimolo lesivo (Hirsch et al., 2003; Schartz and Kipnis, 2004).

Questi concetti generali si applicano senz’altro alla malattia di Parkinson (MP), in cui la degenerazione progressiva dei neuroni nigro-striatali si accompagna ad una risposta infiammatoria consistente. Ciò è stato dimostrato ripetutamente nel paziente parkinsoniano, in cui sono stati riscontrati aumenti significativi dei livelli di TNF alfa, di interleuchine 1beta, 2, 4, 6, di TGF alfa, beta1 e beta2, sia nel parenchima cerebrale che nel liquido cerebrospinale (Boka et al., 1994; Damier et al., 1993; Hunot et al., 1997; Mogi et al., 1994; Nagatsu et al., 2000).

Più di recente, il gruppo di Brooks ha utilizzato la tomografia ad emissione di positroni (PET) con un tracciante, [11C](R)-PK11195, in grado di legarsi al recettore periferico per le benzodiazepine, che viene tipicamente espresso dalle cellule microgliali attivate. L’impiego di questa tecnica di neuroimaging ha permesso di evidenziare, in vivo nel paziente parkinsoniano, un elevato grado di attivazione microgliale in alcune areecerebrali, quali il ponte, i nuclei della base e la corteccia frontale e temporale (Gerhard et al., 2006). Ad ulteriore sostegno del ruolo dell’infiammazione nella m. di Parkinson, osservazioni epidemiologiche evidenziano come l’uso abituale di farmaci anti-infiammatori si corre- li in modo inverso al rischio di contrarre la malattia di Parkinson (Chen et al., Arch Neurol 2003).

Analogamente, il danno nigro-striatale causato dalle principali neurotossine impiegate nei modelli sperimentali di MP, quali MPTP, rotenone o 6-idrossidopamina, si associa regolarmente ad un’intensa attivazione gliale, accompagnata da infiltrazione linfoci- taria e rilascio di numerose citochine pro-infiammatorie (Czlonkowska et al., 1996; Cicchetti et al., 2002; Sherer et al., 2003; Hald and Lotharius, 2005).

E’ quindi probabile che la risposta immunitaria/infiammatoria giochi un ruolo di primo piano nella cascata di eventi che conduce alla degenerazione neuronale nigro-striatale, tipica della MP; intervenire su tale risposta, non necessariamente in modo soppressivo, ma, piuttosto, con interventi modulatori, potrebbe avere effetti neuroprotettivi (Hirsch et al., 2005).

Dati sperimentali recenti indicano, a questo proposito, che l’induzione di una risposta auto-immunitaria calibrata può avere effetti neuroprotettivi sui neuroni del tratto nigro- striatale, in ratti parkinsonizzati mediante MPTP. Tale risultato è stato ottenuto somministrando, per via sistemica, glicoproteina mielinica oligodendrocitaria (MOG) associata all’adiuvante completo di Freund (CFA), una pro- cedura solitamente utilizzata nell’animale per indurre l’encefalite sperimentale auto- immune (impiegata nello studio della sclerosi multipla) (Kurkowska-Jastrebska et al., 2005).

E’interessante notare come, nel lavoro in questione, gli autori riportino come anche la semplice somministrazione di CFA – un’emulsione di acqua ed olio contenente mico- batteri tubercolari inattivati – sembri in grado di proteggere dalla neurotossicità indotta dall’MPTP.

Dati preliminari del nostro laboratorio tendono a confermare quest’effetto: la degene- razione nigro-striatale causata dall’infusione della neurotossina 6-idrossidopamina nel corpo striato si riduce in modo significativo negli animali pre-trattati con CFA, sommini- strato per via sottocutanea.

La somministrazione di uno stimolo immunogeno nonspecifico, come quello rappre- sentato dall’infusione sottocutanea di un potente agente pro-infiammatorio quale il CFA, sembra quindi interferire con lo sviluppo della lesione neuronale tipica della m. di Parkison.

I meccanismi alla base di un tale effetto potrebbero essere molteplici – dal rilascio loca- le (gliale) di fattori neurotrofici all’infiltrazione di cellule immunocompetenti secernenti citochine anti-infiammatorie – e sono attualmente in fase di studio. In conclusione, la modulazione della risposta infiammatoria, che accompagna il danno neuronale nigro-striatale, potrebbe rappresentare, in prospettiva, una nuova modalità d’intervento nella m. di Parkinson, in grado, se opportunamente sviluppata, di aprire la strada a nuove strategie terapeutiche volte ad arrestare o rallentare la progressione del fenomeno neurodegenerativo.

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BIBLIOGRAFIA

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Boka, G., Anglade, P., Wallach, D., Y, J.-A., Hirsch, E., 1994. Immunocytochemical analysis of tumor necrosis factor and its receptors in Parkinson’s disease. Neurosci. Lett. 172, 151-154

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