Palmitoylethanolamide e duloxetina nel trattamento del low back pain

Reblogged

Riassunto Il low back pain (LBP) è uno dei problemi più diffusi nella società che determina rilevanti ripercussioni sulla vita sociale e sulle attività quotidiane del paziente, oltre a rappresentare un elevato costo per il sistema socio‑sanitario. In due pazienti affetti da low back pain, dovuto a differenti eziologie, è stato valutato l’effetto del trattamento combinato di palmitoiletanolamide ultramicronizzata (PEA‑um) con adelmidrol, somministrati rispettivamente per os e per via topica, in associazione con duloxetina a basso dosaggio (30 mg/die) per 60 giorni. L’intensità del dolore è stata valutata mediante somministrazione della Numeric Rating Scale (NRS), il tono dell’umore mediante una scala non‑parametrica per la depressione e l’impotenza funzionale mediante una scala semantica a 5 livelli. Le valutazioni sono state effettuate al 20°, 40° e 60° giorno di trattamento. I risultati ottenuti mostrano una riduzione significativa dell’intensità del dolore, una tangibile attenuazione dell’umore depresso, in entrambi i pazienti e la scomparsa dell’impotenza funzionale ove presente.
In conclusione, in questi casi clinici si è osservata la validità di una terapia combinata per il controllo del dolore cronico, basata sull’uso di Aliamidi e duloxetina; tale terapia si è dimostra inoltre ben tollerata in entrambi i pazienti.
Summary Low back pain is very prevalent in today’s society, and significantly impacts on the individual’s social life and daily living activities increasing health care costs to society. Two patients suffering from low back pain due to different etiologies were treated with a combination of the aliamides ultramicronized palmitoylethanolamide (PEA‑um) and adelmidrol, orally and topically administered, respectively, for 60 days, in association with low dose of duloxetine (30 mg/day). Pain intensity was measured by the Numeric Rating Scale (NRS); mood was evaluated by a non‑parametric scale for depression and functional impairment was quantified by a semantic 5‑level scale. Evaluation was carried out at the 20th, 40th and 60th day of treatment.
There was a significant reduction in pain intensity, as well as a considerable attenuation of depressed mood in both patients. Moreover, functional impotence, when present, totally disappeared.
In these case reports it has been observed the efficacy of a combination therapy based on the use of Aliamides and duloxetine for chronic pain control; moreover, this treatment was well-tolerated in both patients.
Parole chiave Palmitoiletanolamide ultra micronizzata, adelmidrol, duloxetina, low back pain
Key words Ultramicronized palmitoylethanolamide, adelmidrol, duloxetine, low back pain
Introduzione
Il low back pain (LBP) colpisce circa il 55-80 per cento della popolazione adulta.1 In accordo con le linee guida dell’American College of Physicians e dell’American Pain Society il LBP può essere classificato come:
-non-specifico, cioè non riconducibile a una malattia specifica o a un’anomalia spinale;
-associato a radiculopatia o a stenosi spinale
-potenzialmente associato ad altre specifiche cause spinali (come spondilite anchilosante o frattura da compressione vertebrale).2
Il low back pain cronico, che persiste da più di 3 mesi, è spesso associato a fenomeni di comorbidità caratterizzati da depressione, panico, disturbi d’ansia e disturbi del sonno,3 con ripercussioni sulla vita sociale e sulle attività quotidiane del paziente, oltre a rappresentare un elevato costo per il sistema socio‑sanitario. E’ pertanto molto importante individuare gli interventi terapeutici più idonei per questa condizione patologica.3 La presenza della componente neuropatica in un’elevata percentuale di pazienti con LBP ha portato a valutare accuratamente l’efficacia delle strategie terapeutiche esistenti sia come monoterapia che in combinazione tra loro con particolare riguardo sia alla componente nocicettiva che neuropatica. Nelle linee guida è annoverato l’uso di paracetamolo, FANS e oppioidi deboli, terapia fisica e manipolazione spinale4,5 come pure terapie più invasive, basate sull’applicazione di tecniche interventistiche.5,6 Le terapie antidepressive sono annoverate per il dolore neuropatico, in quanto inibiscono il re-uptake di serotonina e noradrenalina agendo a livello della neurotrasmissione;7 in particolare, la duloxetina ha dimostrato efficacia in pazienti con LBP, suggerendo un miglior controllo del dolore e delle funzioni fisiche.8-10
E’ ormai ampiamente dimostrato che un fattore critico nell’iniziare e mantenere il dolore patologico è rappresentato dall’attivazione di cellule periferiche non-neuronali quali mastociti11-13 e di cellule immunocompetenti centrali come la microglia.13–15 Queste evidenze della inscindibilità tra le attività dei neuroni somatosensoriali e le cellule immunitarie nella genesi e nel mantenimento del dolore neuropatico giustifica l’impiego di nuove molecole, quali la palmitoiletanolamide (PEA) e alcuni suoi analoghi, in grado di modulare l’iperreattività di cellule immunitarie.
La PEA, molecola lipidica endogena strutturalmente simile all’endocannabinoide anandamide ma che a differenza di quest’ultima non ha effetti psicotropi, è una N-aciletanolammina che esplica la sua attività analgesica mediante la down regulation di cellule immunitarie quali i mastociti e la microglia16–20 e ha dimostrato efficacia nel trattamento del dolore cronico in patologie a varia eziopatogenesi.21 L’Adelmidrol, derivato dell’acido azelaico, è un analogo della PEA22  e presenta caratteristiche anfipatiche tali da renderlo particolarmente adatto all’uso topico. L’Adelmidrol si dimostra in grado di controllare il rilascio di mediatori pro-infiammatori da parte dei mastociti cutanei limitando i processi iper-reattivi e la sensitizzazione nervosa di cute e mucose.23,24
L’iperreattività delle cellule immunitarie è coinvolta nel processo di sensitizzazione periferica in seguito al rilascio di segnali pro-infiammatori,25 alterando l’espressione e la funzione di TRPV1 su fibre sensoriali afferenti e la sensibilità agli stimoli nocivi.26 La parziale apertura e la desensitizzazione di questo canale è ottenuta mediante l’esposizione cronica a bassi dosaggi alla capsaicina, una sostanza naturale derivata dal peperoncino del genere capsicum che interagisce con il recettore vanilloide TRPV1. La capsaicina, inoltre, a bassi dosaggi, provoca anche l’esaurimento locale di sostanza P, un neuropeptide endogeno coinvolto nella percezione sensoriale e la trasmissione del dolore.27
Abbiamo voluto riportare i risultati relativi agli effetti di un trattamento somministrato, contemporaneamente per via orale e topica, a due pazienti che lamentavano low back pain. Il trattamento orale è stato effettuato con palmitoiletanolamide ultramicronizzata (PEA‑um) in microgranuli per via sublinguale in associazione a duloxetina, mentre quello topico è stato effettuato mediante applicazioni di adelmidrol + capsaicina.
Caso clinico 1
Paziente maschio di 61 anni, (83 Kg, e altezza 178 cm) con diagnosi di trocanterite bilaterale si è presentato alla nostra osservazione accusando un dolore urente a livello dell’area trocanterica sinistra, meno intenso nell’area destra e algie trafittive a livello lombosacrale nei territori di L4-L5 e L5-S1. L’anamnesi ha evidenziato presenza di poliallergie e pregressi traumi sportivi a livello di bacino, rachide e spalla sinistra trattati in precedenza con scarso beneficio sia con fisioterapia (tens, ionoforesi, agopuntura) sia con terapie farmacologiche quali antiinfiammatori, analgesici oppiacei minori, anticonvulsivanti e cortisonici. La Tac lombosacrale ha inoltre evidenziato: modiche manifestazioni spondilo‑uncoartrosiche interipofisarie a carico di L3-L4 ; L4-L5 ; L5-S1; pseudoanterolistesi di L4; processi degenerativi di lieve entità dei dischi di L3-L4 ed L4-L5; ernia discale postero‑mediana e paramediana sinistra nello spazio intersomatico L5-S1. Il test di Laségue risultava positivo a 45° all’arto inferiore sinistro e a 60° all’arto inferiore destro. Sono stati riscontrati due punti trigger a livello lombosacrale (L-S), formicolio e parestesie a livello di entrambi i glutei.
Al paziente è stato instaurata la seguente terapia per 20 giorni: PEA-um microgranuli 600 mg alla dose di 2400 mg/die in 2 somministrazioni sublinguali (ore 9:00 e ore 16:00); adelmidrol + capsaicina LD 2 applicazioni topiche/die nei 2 punti trigger e duloxetina cpr 30 mg/die al mattino. Successivamente, dal 21° al 60° giorno, il paziente ha proseguito il trattamento con PEA-um microgranuli alla dose di 1200 mg/die (ore 9:00 e ore 16:00) per via sublinguale e con applicazioni topiche di adelmidrol+ capsaicina LD somministrata 1 volta/die (alla sera).
L’intensità del dolore è stata valutata mediante somministrazione della Numeric Rating Scale (NRS) chiedendo al paziente di indicare il numero che meglio rifletteva l’intensità del dolore provato, sia in fase statica che in fase dinamica. Il tono dell’umore è stato valutato con una scala non‑parametrica per la depressione avente uno score da 0 a 4. Prima dell’inizio del trattamento lo score all’NRS era pari a 7 in condizioni statiche e 8 in condizioni dinamiche e lo stato depressivo  presentava un score di grado 3. Durante il periodo di terapia, l’intensità del dolore e il tono dell’umore del paziente sono stati monitorati al 20°, 40° e 60° giorno (fine periodo di trattamento). Al 20° giorno permanevano algie trafittive a livello del trocantere sinistro, mentre scomparivano le algie del trocantere destro. L’intensità del dolore a livello lombosacrale risultava ridotta, con uno  score (NRS) a 4 in fase statica (Figura 1a) e 6 in fase dinamica(Figura 1b). Si riscontrava anche miglioramento del tono dell’umore. Alla fine del periodo di trattamento il dolore trocanterico era pressoché scomparso bilateralmente; persisteva una lieve algia lombosacrale solo a livello di un punto trigger e lo stato depressivo appariva notevolmente migliorato (score =1) (Figura 2). Il paziente riferiva un lieve fastidio in sede lombosacrale (NRS=2 sia in fase statica che dinamica)  controllabile con 2 sedute settimanali di nuoto.
Caso clinico 2
Paziente femmina di 74 anni, affetta da protrusioni erniarie a livello di L4-L5 e d L5-S1: si è presentata alla nostra osservazione riferendo dolore trafittivo a livello lombosacrale esteso al gluteo sinistro, conparestesie all’arto inferiore e bruciore al piede. La paziente, con storia clinica di ipertensione arteriosa e ipotiroidismo, era in trattamento con ace‑inibitore, cardioaspirina ed eutirox. Il dolore accusato presentava un’intensità alla NRS pari a 7, ed era associato a notevole impotenza funzionale (N); inoltre il tono dell’umore della paziente appariva molto depresso: alla scala non parametrica della depressione corrispondeva al grado 4. Il segno di Laségue, negativo all’arto inferiore destro, era positivo a 60° all’arto inferiore sinistro.
La paziente è stata sottoposta per 60 giorni a terapia con:
a) PEA-um microgranuli alla dose di 2400 mg/die in 2 somministrazioni sublinguali (ore 9:00 e ore 16:00) per i primi 20 giorni e a una dose di 1200 mg/die in 2 somministrazioni per i successivi 40 giorni;
b) adelmidrol+capsaicina LD alla dose di 2 applicazioni topiche/die nei dei 2 punti trigger L-S per i primi 20 giorni seguiti da un’applicazione/die per i successivi 40 gg;
c) duloxetina 30 mg 1cpr/die al mattino.
L’intensità del dolore è stata valutata mediante la NRS, l’impotenza funzionale mediante una scala semantica a 5 livelli: assente (A), quasi assente (QA), lieve (L), notevole (N), totale (T) e per il tono dell’umore è stata utilizzata una scala non‑parametrica per la depressione da 0 a 4. Le valutazioni della sintomatologia sono state effettuate al 20°, 40° e 60° giorno. Dopo 20 giorni di trattamento permanevano algie trafittive a livello lombosacrale e al gluteo sinistro, con una lieve riduzione dell’intensità del dolore che passava da 7 a 6 della scala NRS. L’impotenza funzionale appariva immodificata, mentre si osservava un lieve miglioramento del tono dell’umore che scendeva al grado 3. Al 40° giorno di terapia la sintomatologia dolorosa a livello del gluteo sinistro era scomparsa, le algie a livello lombosacrale miglioravano ulteriormente e l’intensità del dolore presentava uno score di 5 all’NRS. L’impotenza funzionale da notevole (N) diventava lieve (L) e il tono dell’umore era notevolmente migliorato (score=2). Alla fine del periodo di trattamento, la paziente riferiva una persistenza di dolore lombosacrale (NRS=3) che riusciva a controllare con 2 sedute settimanali di pilates (Figura 3); l’impotenza funzionale era giudicata assente (A) e lo stato depressivo attenuato (score=1) (Figura 4).
Discussione
I risultati ottenuti indicano che la terapia con PEA-um microgranuli per via sublinguale associata ad applicazioni topiche di adelmidrol+capsaicina, contemporaneamente al trattamento con duloxetina a bassa titolazione per un periodo di 60 giorni, induce una riduzione significativa dell’intensità del dolore in due pazienti affetti da low back pain di differente origine, oltre a una tangibile attenuazione dell’umore depresso. Tale terapia si è dimostrata ben tollerata da entrambi i pazienti.
La duloxetina è un antidepressivo con nota efficacia nella riduzione del dolore in pazienti affetti da low back pain.28 Evidenze cliniche dimostrano l’emergere di effetti collaterali importanti a dosi elevate (60-120 mg/die), quali nausea, stanchezza, vertigini e problemi gastroenterici.10 Nelle presenti osservazioni, la duloxetina a basso dosaggio (30 mg/die) è stata associata alla PEA-um, molecola che esplica la sua azione analgesica normalizzando l’attività delle cellule non neuronali come i mastociti e la microglia.29 La PEA-um si è dimostrata efficace in condizioni di dolore neuropatico a diversa eziogenesi quali le neuropatie periferiche di origine compressiva, iatrogena, dismetabolica.21,30,31 Questi dati confermano inoltre quanto precedentemente osservato in studi sugli effetti della PEA-um in associazione a farmaci analgesici a bassi dosaggi quali oppioidi (ossicodone) in pazienti con low back pain,20 antidepressivi (carbamazepina)32 in pazienti con dolore cronico da nevralgia del trigemino, anticonvulsionanti (pregabalin) in pazienti con dolore cronico dovuto a neuropatia diabetica periferica (DPN) o a nevralgia post herpetica (PHN).13
Un’ulteriore possibilità per il controllo del dolore è agire contemporaneamente sul recettore TRPV1 e sul release dei mediatori mastocitari. Il TRPV1 è un importante target per il controllo del dolore, controllo che può essere ottenuto sia agendo direttamente sul recettore33 sia indirettamente, riducendo il release dei mediatori infiammatori attivi sul nocicettore.34 La terapia combinata somministrata ai due pazienti considerati in questo case report prevedeva anche applicazioni topiche di adelmidrol+capsaicina che ha la potenzialità di agire simultaneamente sul TRPV1 e sul release dei mediatori infiammatori. L’adelmidrol è una aliamide in grado di controllare la degranulazione di mastociti attivati a livello cutaneo,22 mentre la capsaicina è il più noto agonista del recettore TRPV1, se applicata a piccole e ripetute dosi provoca desensibilizzazione del recettore e analgesia. 35,36
Queste osservazioni, pur essendo limitate a soli 2 casi, suggeriscono l’importanza di approfondire, mediante indagini cliniche controllate vs placebo, i potenziali vantaggi che deriverebbero da un trattamento con PEA-um in aggiunta a duloxetina a bassi dosaggi, unitamente ad applicazioni topiche con adelmidrol + capsaicina, su una casistica molto più ampia di pazienti affetti da LBP.
Conclusioni
I risultati ottenuti in questi due pazienti sono una conferma dell’efficacia di questo approccio multiterapeutico. Infatti, con la terapia utilizzata, il paziente 1 mostra una drastica riduzione del dolore misurato a livello lombosacrale (Figura 1) e la scomparsa del dolore trocanterico accompagnati a un marcato miglioramento del tono dell’umore; la paziente 2 mostra una scomparsa dell’impotenza funzionale, della sintomatologia dolorosa a livello del gluteo sinistro e un miglioramento significativo del dolore lombosacrale, a cui si accompagna un notevole miglioramento del tono dell’umore.
In conclusione, in questo studio è stata confermata ulteriormente la validità di una terapia di associazione per il controllo del dolore cronico, che consente ai pazienti di avere un recupero e un reinserimento alla vita di tutti i giorni più veloce ed efficace. Non meno importante è il risultato relativo all’assenza di effetti indesiderati associati alla terapia combinata. Queste osservazioni preliminari forniscono un punto di partenza per ulteriori studi clinici sull’uso di PEA-um in pazienti con LBP in combinazioni a differenti trattamenti.
Bibliografia
 
1) Bonaccia P, Melillo R, Graffi M, De Simone MR. Nuovi target terapeutici nel dolore cronico: palmitoiletanolamide (PEA). Esperienza nel low back pain. 35° Congresso Nazionale AISD – Le nuove frontiere della medicina del dolore, Napoli 2012.
2) Chou R, Qaseem A, Snow V, Casey D, Cross JT, Shekelle P, et al. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007;147 (7): 478–491.
3) Freynhagen R, Baron R. The evaluation of neuropathic components in low back pain. Curr Pain Headache Rep. 2009; 13 (3): 185–190.
4) Carey TS, Freburger JK, Holmes GM, Castel L, Darter J, Agans R, et al. A long way to go: practice patterns and evidence in chronic low back pain care. Spine 2009; 1; 34 (7): 718–724.
5) Morlion B. Chronic low back pain: pharmacological, interventional and surgical strategies. Nat Rev Neurol 2013; 9(8): 462–473.
6) Manchikanti L, Pampati V, Falco FJE, Hirsch JA. Growth of spinal interventional pain management techniques: analysis of utilization trends and Medicare expenditures 2000 to 2008. Spine 2013; 38(2): 157–168.
7) Morlion B. Pharmacotherapy of low back pain: targeting nociceptive and neuropathic pain components. Curr Med Res Opin 2011; 27 (1): 11–33.
8) Skljarevski V, Zhang S, Desaiah D, Alaka KJ, Palacios S, Miazgowski T, et al. Duloxetine versus placebo in patients with chronic low back pain: a 12-week, fixed-dose, randomized, double-blind trial. J Pain Off J Am Pain Soc 2010; 11(12): 1282–1290.
9) Skljarevski V, Ossanna M, Liu-Seifert H, Zhang Q, Chappell A, Iyengar S, et al. A double-blind, randomized trial of duloxetine versus placebo in the management of chronic low back pain. Eur J Neurol 2009;16(9): 1041–1048.
10) Skljarevski V, Desaiah D, Liu-Seifert H, Zhang Q, Chappell AS, Detke MJ, et al. Efficacy and safety of duloxetine in patients with chronic low back pain. Spine 2010; 35(13): E578–E585.
11) Nicol GD, Vasko MR. Unraveling the story of NGF-mediated sensitization of nociceptive sensory neurons: ON or OFF the Trks? Mol Interv 2007; 7(1): 26–41.
12) Vallejo R, Tilley DM, Vogel L, Benyamin R. The role of glia and the immune system in the development and maintenance of neuropathic pain. Pain Pract Off J World Inst Pain 2010; 10(3): 167–184.
13) Desio P. Associazione tra pregabalin e palmitoiletanolamide per il trattamento del dolore neuropatico. Pathos 2010; 17(4).
14) Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in chronic pain. Nat Rev Neurosci 2009; 10(1): 23–36.
15) Ren K, Dubner R. Interactions between the immune and nervous systems in pain. Nat Med. 2010;16(11): 1267–1276.
16) Calabrò RS, Gervasi G, Marino S, Mondo PN, Bramanti P. Misdiagnosed chronic pelvic pain: pudendal neuralgia responding to a novel use of palmitoylethanolamide. Pain Med Malden Mass 2010; 11(5): 781–784.
17) Indraccolo U, Barbieri F. Effect of palmitoylethanolamide-polydatin combination on chronic pelvic pain associated with endometriosis: preliminary observations. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2010; 150 (1): 76–79.
18) Guida G, De Martino M, De Fabiani A, Canteri L, Alexandre A, Vassallo G, et al. La Palmitoiletanolamide en el dolor neuropático crónico por lumbociatalgia de tipo compresivo:estudio clinico multícéntrico. Dolor 2010; 25: 35–42.
19) Biasiotta A, Di Stefano G, Leone C, La Cesa S, Truini A, Cruccu G. Efficacy of palmitoylethanolamide in patients with painful neuropathy. A clinical and neurophysiological open study. Preliminary results. Eur J Pain Suppl 2010; 4 (1): 77.
20) Desio P. Associazione dell’ossicodone a lenta titolazione con Palmitoiletanolamide per il trattamento del low back pain. Anest E Med Crit 2011; 1(2): 63–71.
21) Gatti A, Lazzari M, Gianfelice V, Di Paolo A, Sabato E, Sabato AF. Palmitoylethanolamide in the treatment of chronic pain caused by different etiopathogenesis. Pain Med Malden Mass 2012; 13(9): 1121–1130.
22) De Filippis D, D’Amico A, Cinelli MP, Esposito G, Di Marzo V, Iuvone T. Adelmidrol, a palmitoylethanolamide analogue, reduces chronic inflammation in a carrageenin-granuloma model in rats. J Cell Mol Med 2009; 13(6): 1086–1095.
23) Malan Jr TP, Ibrahim MM, Vanderah TW, Makriyannis A, Porreca F. Inhibition of pain responses by activation of CB2 cannabinoid receptors. Chem Phys Lipids 2002; 121 (1–2): 191–200.
24) Sokal DM, Elmes SJR, Kendall DA, Chapman V. Intraplantar injection of anandamide inhibits mechanically-evoked responses of spinal neurones via activation of CB2 receptors in anaesthetised rats. Neuropharmacology 2003; 45(3): 404–411.
25) Bíró T, Maurer M, Modarres S, Lewin NE, Brodie C, Acs G, et al. Characterization of functional vanilloid receptors expressed by mast cells. Blood 1998; 15; 91 (4):1332–1340.
26) Hucho T, Levine JD. Signaling pathways in sensitization: toward a nociceptor cell biology. Neuron 2007; 2; 55(3): 365–376.
27) Caterina MJ, Julius D. The vanilloid receptor: a molecular gateway to the pain pathway. Annu Rev Neurosci 2001; 24: 487–517.
28) Marcus DA. Duloxetine use in painful conditions. Expert Opin Pharmacother 2011; 12(8): 1333–1340.
29) Skaper SD, Facci L, Fusco M, Della Valle MF, Zusso M, Costa B, et al. Palmitoylethanolamide, a naturally occurring disease-modifying agent in neuropathic pain. Inflammopharmacology 2014; 22 (2): 79–94.
30) Truini A, Biasiotta A, Di Stefano G, La Cesa S, Leone C, Cartoni C, et al. Palmitoylethanolamide restores myelinated-fibre function in patients with chemotherapy-induced painful neuropathy. CNS Neurol Disord Drug Targets 2011; 10 (8): 916–920.
31) Schifilliti C, Cucinotta L, Fedele V, Ingegnosi C, Luca S, Leotta C. Micronized palmitoylethanolamide reduces the symptoms of neuropathic pain in diabetic patients. Pain Res Treat 2014; 2014 (849623).
32) Desio P, Bonadiman L, Fusco M, Cenacchi T. Combination of carbamazepin and palmitoylethanolamide for trigminal neuralgia. PeriMed 2010; 4: 4.
33) Wong GY, Gavva NR. Therapeutic potential of vanilloid receptor TRPV1 agonists and antagonists as analgesics: Recent advances and setbacks. Brain Res Rev 2009; 60 (1): 267–277.
34) De Filippis D, Iuvone T, D’amico A, Esposito G, Steardo L, Herman AG, et al. Effect of cannabidiol on sepsis-induced motility disturbances in mice: involvement of CB receptors and fatty acid amide hydrolase. Neurogastroenterol Motil Off J Eur Gastrointest Motil Soc 2008; 20(8): 919–927.   
35) Winter J, Bevan S, Campbell EA. Capsaicin and pain mechanisms. Br J Anaesth 1995; 75(2): 157–136.
36) Szallasi A, Blumberg PM. Vanilloid (Capsaicin) receptors and mechanisms. Pharmacol Rev 1999; 51 (2): 159–212.
Pubblicato il 29 gennaio 2016
%d bloggers like this: