Dolore pelvico cronico e palmitoylethanolamide

Reblogged from wordpress terapiadolore sept 2015
11063080473_47b3ed6504_b

Il dolore pelvico

la PEA riesce a modulare l’attività mastocitaria, spegnendo il meccanismo flogistico che innescherebbe l’infiammazione neurogena, risultando particolarmente efficace nel controllo del dolore pelvico

Il dolore pelvico, sintomo molto frequente, può originare in organi pelvici o extrapelvici o può essere secondario a una malattia sistemica.
Può presentarsi in forma ciclica e non ciclica, in forma acuta e cronica.
Qui tratteremo il cosiddetto dolore pelvico cronico, caratterizzato da modificazioni morfo-funzionali del sistema nervoso centrale tali da far considerare la sindrome una vera e propria malattia.

Il dolore pelvico cronico (Chronic Pelvic Pain o CPP) potrebbe essere definito come la presenza di un dolore non-ciclico della durata di 6 mesi o più che si localizza alla pelvi ed è abbastanza grave da causare disabilità funzionale e richiedere un trattamento medico o chirurgico.
E’ una condizione molto diffusa e si stima che colpisca il 15-20% delle donne negli Stati Uniti[1,2]. Fra le cause più frequenti è da annoverare l’endometriosi, ma anche altri organi pelvici possono esserne responsabili, così ritroviamo la cistite interstiziale, la vulvodinia ed il corrispondente maschile, la prostatite cronica. Al di fuori dell’apparato uro-genitale, la sindrome del colon irritabile colpisce dal 3 al 20% della popolazione degli Stati Uniti d’America, con una prevalenza maggiore nelle aree industrializzate e nel genere femminile[3].

Per quanto riguarda l’endometriosi c’è una forte correlazione fra il CPP e l’endometriosi infiltrante profonda e/o adesiva (soprattutto dell’intestino o delle vie urinarie).

Il dolore pelvico dell’endometriosi potrebbe emergere attraverso diverse modalità: una particolarmente evidente è che la lesione endometriosica potrebbe provocare una compressione o infiltrazione dei nervi; un’altra possibile causa potrebbe essere rappresentata dall’aumento del Nerve Growth Factor (NGF) nella zona della lesione; ultimo ma non meno importante, il dolore potrebbe insorgere ed essere esacerbato anche dall’infiammazione del microambiente peritoneale[1,4].

La rimozione chirurgica delle lesioni endometriosiche può sortire un miglioramento del dolore pelvico nel breve periodo, ma fino al 30% delle donne operate non mostra risultati, e fra quelle migliorate molte presentano una recrudescenza dolorosa[5].

Questo indicherebbe che l’origine del dolore, pur se iniziato in sede pelvica, non è limitato alla periferia, ma coinvolge le strutture nervose superiori; non ha importanza quale sia la causa eziologica o l’organo o tessuto colpiti dall’infiammazione: il dolore pelvico cronico si instaura per infiammazione neurogena e conseguente sensibilizzazione centrale[6].

L’infiammazione neurogena si propaga attraverso i nervi ipogastrici agli altri organi pelvici che condividono l’innervazione.
La concomitante mastocitosi (essenzialmente neurogena) probabilmente gioca un ruolo importante nella sensibilizzazione degli organi pelvici attraverso il rilascio di citochine proinfiammatorie e mediatori nocicettivi.

La prolungata sensibilizzazione pelvica, mediata da questi riflessi afferenti, convergenti ed antidromici può quindi condurre a dolore pelvico cronico con la sovrapposizione dei disturbi dolorosi[7,8,9].
La microglia inoltre viene attivata dai segnali proinfiammatori mastocitari, avviando il processo di sensibilizzazione centrale[10,11,12].

Questo fenomeno è molto simile a quello che accade in altre strutture corporee, ed è alla base del concetto di territorio neuroanatomicamente plausibile di Treede[13] in cui la persistenza del dolore causa un’espansione oltre la zona di competenza sensitiva del nervo implicato, come si evidenzia nella sindrome del tunnel carpale[14] o come si può notare in certe coxalgie che presentano un dolore riferito ben oltre il ginocchio, a volte fino alla caviglia, nei pazienti che in passato hanno sperimentato delle lombosciatalgie, od ancora in certi dolori stenocardici che si ripetono sempre nella sede del primo attacco, indipendentemente dal ramo coronarico implicato.

La glia è implicata nella percezione ed elaborazione del dolore: attivata dall’infiammazione neurogena, secondaria alla stimolazione nocicettiva, agisce dinamicamente regolando la comunicazione sinaptica neuronale e può incidere sulla via del dolore patologico con il rilascio di neurotrasmettitori, neuromodulatori, citochine proinfiammatorie e chemochine[15].

L’infiammazione, importante meccanismo di difesa, causa anche degenerazione neuronale e sinaptica, ed i residui causati dall’evento lesivo infiammatorio, vengono prontamente eliminati dall’attività macrofagica microgliale per permettere la ricostruzione delle nuove vie sensitive. Questo processo distruttivo/ripartivo è alla base della plasticità neuronale, che in alcuni casi porta alla plasticità maladattativa. La percezione del dolore non si limita a coinvolgere un’analisi momento per momento dell’ingresso nocivo afferente, bensì comporta un processo dinamico che è influenzato dagli effetti delle esperienze passate. Stimoli sensoriali agiscono sui sistemi neurali che sono stati modificati dagli imputs del passato, ed il risultato comportamentale è significativamente influenzato dalla “memoria” di questi eventi precedenti[16,17,18].

L’effetto distruttivo dell’infiammazione neuronale centrale è evidenziato dai cambiamenti volumetrici della sostanza grigia nel SNC[19]. Questo fenomeno è comune nel dolore cronico ed è stato evidenziato nella fibromialgia, ma anche nelle coxalgie croniche. Fortunatamente il fenomeno sembra reversibile, come mostra questo lavoro sul recupero del volume della sostanza grigia dopo intervento di artroprotesi e ristoro dal dolore[20].

Alcuni Autori ritengono che il dolore pelvico cronico, alla pari della fibromialgia non sia una sindrome isolata, ma faccia parte un continuum molto più grande che è stato chiamato in molti modi, tra cui sindromi somatiche funzionali, sintomi medicalmente inspiegabili, malattie multisintomatiche croniche, disturbi somatoformi, e forse più opportunamente, sindromi da sensibilizzazione centrale[21].

Sotto l’aspetto più strettamente algologico, invece l’inquadramento nosologico potrebbe far rientrare il CPP fra le sindromi neuropatiche idiopatiche o disfunzionali, come le CRPS, la cistite interstiziale o la vulvodinia (che spesso fanno parte o scatenano il dolore pelvico) ed altre sindromi, e come tale dovrebbe essere studiata e trattata.

Si tratta a tutti gli effetti di una sindrome neuropatica (anche se inizialmente di origine infiammatoria) e con il tempo si possono perdere le tracce della componente flogistica ed il dolore verrebbe mantenuto dalla sensibilizzazione centrale. Per tale motivo risultano efficaci i farmaci specifici per il dolore neuropatico, e fra questi si è dimostrata efficace l’associazione duloxetina- pregabalin[22,23].

Anche i farmaci cannabinoidi sono risultati efficaci nella cura del dolore neuropatico, come riportato in una recente rassegna[24].
Mentre conosciamo l’azione della duloxetina sul potenziamento delle vie inibitorie discendenti del dolore, meccanismo ritrovato anche nei cannabinoidi[24,25] e pare anche nel pregabalin[26], non sono note le similitudini o le differenze fra pregabalin e cannabinoidi.

La glia ha un’importante azione sulla genesi e mantenimento del dolore neuropatico, e farmaci particolarmente efficaci sul dolore neuropatico potrebbero avere un’azione di interferenza sulla glia.
Se i cannabinoidi e la palmitoiletanolamide (PEA, endocannabinoide) hanno similitudini nel meccanismo d’azione del pregabalin, allora potrebbe essere possibile sostituire quest’ultimo farmaco con la PEA, ottenendo la scomparsa dei noti effetti collaterali.

Sistema endocannabinoide

Palmitoylethanolamide

Palmitoylethanolamide

Il corpo umano possiede specifici siti di legame per i cannabinoidi sulla superficie di molti tipi cellulari e l’organismo produce diversi endocannabinoidi derivati degli acidi grassi, che si legano ai recettori cannabinoidi (CB), attivandoli. I recettori CB e gli endocannabinoidi costituiscono il sistema cannabinoide endogeno.

Sono stati identificati due tipi di recettore per i cannabinoidi, chiamati CB1 e CB2.
I recettori CB1 si trovano principalmente nell’encefalo, in particolare nei gangli della base, nel globus pallidus e nella substantia nigra e, in misura minore, nel cervelletto, nell’ippocampo, nel nucleo caudato, nel putamen, nell’ipotalamo e nell’amigdala. Sono stati inoltre individuati, ma con minore densità, anche nei polmoni, nel fegato, nei reni e nelle cellule dell’apparato riproduttivo sia 2 maschile che femminile. I recettori CB1 sono invece assenti nel midollo allungato, la parte del sistema nervoso che presiede al controllo delle funzioni respiratorie e cardiovascolari.

Il legame dei cannabinoidi ai recettori CB1 causa una inibizione presinaptica del rilascio di vari neurotrasmettitori (in particolare dopamina e glutammato), ed una stimolazione delle aree della sostanza grigia periacqueduttale (PAG) e del midollo rostrale ventromediale (RVM), che a loro volta inibiscono le vie nervose ascendenti del dolore. A livello del midollo spinale il legame dei cannabinoidi ai recettori CB1 causa una inibizione delle fibre afferenti a livello del corno dorsale. La stimolazione dei recettori CB1 è responsabile degli effetti euforizzanti dei cannabinoidi, ma anche della loro azione antiemetica, antiossidante, ipotensiva, immunosoppressiva, antinfiammatoria, analgesica, antispastica e stimolante dell’appetito.

Per quanto riguarda i recettori CB2 si è a lungo ritenuto che si trovassero quasi esclusivamente sulle cellule T del sistema immunitario, con la più alta densità a livello della milza; un recente studio ha invece mostrato la loro presenza anche a livello del sistema nervoso centrale[27].
La stimolazione dei recettori CB2 sembra essere responsabile principalmente dell’azione antinfiammatoria e immunomodulatrice dei cannabinoidi. Ma non è chiarito finora quale dei due recettori o se entrambi siano responsabili dell’azione analgesica esercitata dai cannabinoidi.
 Considerata l’efficacia sul dolore neuropatico, è ipotizzabile che l’azione dei cannabinoidi possa essere ricondotta ad un effetto di modulazione della glia operato dai recettori CB2, piuttosto che un’azione analgesica propria, ottenuta dall’attivazione dei recettori CB1.

Se questa ipotesi fosse corretta, si potrebbe ottenere analgesia evitando gli effetti psicotropi evidenziati dai fitocannabinoidi.
La PEA è una molecola strutturalmente simile all’endocannabinoide anandamide (AEA) ma, a differenza di quest’ultima, non interagisce con i recettori CB1. La PEA è inoltre in grado di ridurre il rilascio di istamina e di fattori proinfiammatori dai mastociti[28,29].

Pregabalin, palmitoiletanolamide e cannabinoidi

Il pregabalin risulta efficace nel dolore neuropatico perché blocca la subunità α2δ dei canali del calcio di tipo n[26]. Questi canali, come altri recettori, sono iperespressi nel dolore neuropatico e l’efficacia del farmaco dipende dalla varietà genetica delle subunità coinvolte[30,31,32].
Quando l’impulso nervoso arriva al bottone sinaptico, trasportato dalla differenza di potenziale provocata dallo scambio Na+—K+, vengono attivati i canali del calcio di tipo n che permettono l’ingresso di Ca++ in scambio con K+. E’ il Ca++ intracellulare che causa la degranulazione delle vescicole contenenti i neurotrasmettitori e la conseguente trasmissione sinaptica.

Il pregabalin, inibendo l’ingresso di calcio, impedisce l’uscita dei neurotrasmettitori come il glutammato, la sostanza P ed altri, impedendo l’attivazione degli astrociti[33,34].
Il meccanismo d’azione della PEA non è stato ancora completamente chiarito, ed a tal proposito esistono tre ipotesi che fra l’altro non si escludono a vicenda.

– Ipotesi ALIA (Autacoid Local Inflammation Antagonism): la PEA sarebbe in grado di generare un’azione antinfiammatoria localizzata inibendo la degranulazione mastocitaria[35].

– Ipotesi recettoriale: prevede che gli effetti farmacologici derivino dall’attivazione diretta o indiretta dei recettori CB2 , o meglio di un recettore CB2-like non ancora identificato[36].

– Ipotesi ”effetto entourage”: l’azione farmacologica sarebbe esplicata tramite amplificazione dell’attività antiflogistica di altri composti endogeni quali l’anandamide sui recettori CB2, coinvolgendo anche i recettori TRPV1[37].
Per quanto riguarda i cannabinoidi, l’azione è un po’ diversa rispetto al pregabalin, ma il bersaglio sembra essere sempre la glia: il glutammato rilasciato dal terminale presinaptico si lega ai recettori ionotropi post-sinaptici ed ai recettori metabotropici degli astrociti attivando le interazioni fra astrociti e fra gli astrociti ed i neuroni, mentre la membrana post-sinaptica sintetizza endocannabinoidi che a feed-back inibiscono il rilascio di glutammato dalla sinapsi bloccando anche l’attività astrocitaria[38,39].

Mentre molti fitocannabinoidi e gli endocannabinoidi, oltre ad attivare i CB2, possiedono un’azione analgesica diretta, agendo sui recettori CB1 situati sulla membrana presinaptica, la PEA è priva di questo effetto, mentre interagisce direttamente o indirettamente con gli astrociti (dotati di recettori CB2) desensibilizzando i circuiti neuronali[27,28,29].

Clinicamente è possibile notarne la differenza: mentre i fitocannabinoidi provocano analgesia appena somministrati, gli effetti della PEA si evidenziano dopo 20-30 giorni dall’inizio del trattamento.

E’ logico pensare che possa esserci un sinergismo fra pregabalin e cannabinoidi.
Nel lavoro dei coniugi Luszczki venirono testate le reazioni dei topi alla piastra calda dopo somministrazione intraperitoneale di pregabalin e di un cannabinoide sintetico e pregabalin, dimostrando sinergia nell’associazione farmacologica[40].
In realtà i tests furono eseguiti con dosi molto alte di pregabalin (75 mg/kg) e dosi equivalenti (calcolate sull’effetto antinocicettivo) di cannabinoide, e venne valutata la risposta sul dolore nocicettivo e non su un modello di dolore neuropatico.

Il dubbio che ne deriva è che sia stato misurato non il grado di analgesia, ma il livello di sedazione ottenuto, sicuramente elevato.
Il dubbio sarebbe confermato dalle osservazioni cliniche, dove il pregabalin si comporterebbe come inibitorie dei cannabinoidi sia per quanto riguarda gli effetti mediati dai recettori CB1 che dai CB2.
Un paziente in trattamento con pregabalin 75 mg bid per un dolore neuropatico post-operatorio, cultore occasionare dell’uso ricreativo della cannabis, riferiva assenza totale degli effetti psicotropi dopo aver assunto fitocannabinoidi.

Altri pazienti in trattamento con pregabalin con scarsi risultati per sindrome fibromialgica, venirono ruotati a PEA. In quelli che dimenticarono di sospendere il pregabalin non ci fu miglioramento clinico, cosa invece evidenziata nei pazienti più diligenti. Il miglioramento si evidenziò peraltro alcuni giorni dopo la sospensione del pregabalin.
Ancora, per quanto riguarda le interazioni farmacologiche del pregabalin, il blocco dei recettori NMDA impedisce (in vitro) l’azione del pregabalin sulla degranulazione delle vescicole presinaptiche[41].
Una possibile spiegazione al fenomeno dell’inibizione dell’azione cannabinoide da parte del pregabalin potrebbe essere dedotta dalla presenza di alcuni leganti sintetici che hanno dimostrato un effetto agonista inverso (SR 141716A; SR 144528; LY 320135; AM 630).

Questo effetto suggerisce, secondo gli Autori, che il sistema cannabinoide possieda un ‘tono’ che può essere aumentato o diminuito[42].
Considerato che la presenza di pregabalin causa un blocco nella dismissione di glutammato[38,39], potrebbe essere la presenza del glutammato stesso a rendere attivi i recettori dei cannabinoidi.

Conclusioni

Dalla valutazione delle osservazioni cliniche riportate la PEA è efficace quanto il pregabalin nelle sindromi neuropatiche discusse, con il grande vantaggio di non presentare effetti collaterali[43] quali sonnolenza e vertigini, molto importanti nella vita di relazione.
La presenza degli effetti collaterali potrebbe essere spiegata dall’ubiquitarietà dei canali del calcio voltaggio dipendenti nelle terminazioni pre-sinaptiche che vengono bloccati dal pregabalin, mentre la PEA agirebbe solo sui recettori CB2, espressi sulle membrane delle cellule gliali, risparmiando le sinapsi non coinvolte nell’elaborazione del dolore.

Altro grande vantaggio da sottolineare è la sinergia della PEA con i farmaci inibitori dei NMDA; il pregabalin invece perderebbe efficacia nell’associazione, e tale associazione risulta molto utile nelle recrudescenze dolorose di alcune forme di dolore neuropatico, come quelle che si manifestano nella fibromialgia[44].

Come ultima considerazione, la PEA riesce a modulare l’attività mastocitaria, spegnendo il meccanismo flogistico che innescherebbe l’infiammazione neurogena, risultando particolarmente efficace nel controllo del dolore pelvico.

BIBLIOGRAFIA

1. Laganà AS, Salmeri FM, Sofo V, Pizzo A, Retto G, Sturlese E, Granese R, Triolo O

Obstacles and Pitfalls of Endometriosis-Related Chronic Pelvic Pain Management: Trying to Alleviate the Burden
J Pain Relief 2013, 2:3

2. As-Sanie S, Harris RE, Napadow V, Kim J, Neshewat G, Kairys A, Williams D, Clauw DJ, Schmidt- Wilcke T
Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain: a voxel-based morphometry study.

Pain. 2012; 153(5): 1006-14

3. Grundmann O, Yoon SL

Irritable bowel syndrome: epidemiology, diagnosis and treatment: an update for health-care practitioners. J Gastroenterol Hepatol. 2010 Apr;25(4):691-9
4. Anaf V, Chapron C, El Nakadi I, De Moor V, Simonart T, Noël J-C
Pain, mast cells, and nerves in peritoneal, ovarian, and deep infiltrating endometriosis

Fertility and Sterility︎ Vol. 86, No. 5, Month 2006
5. Carey ET, Martin CE, Siedhoff MT, Bair ED, As-Sanie S
Biopsychosocial correlates of persistent postsurgical pain in women with endometriosis
International Journal of Gynecology and Obstetrics 124 (2014) 169–173
6. Kaya S, Hermans L, Willems T, Roussel N, Meeus M
Central Sensitization In Urogynecological Chronic Pelvic Pain: A Systematic Literature Review
Physician 2013; 16:291-308
7. Winnard KP, Dmitrieva N, Berkley KJ
Cross-organ interactions between reproductive, gastrointestinal, and urinary tracts: modulation by estrous stage and involvement of the hypogastric nerve.
Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2006; 291: R1592-601
8. Malykhina AP
Neural mechanisms of pelvic organ cross- sensitization.
Neuroscience 2007; 149: 660-72
9. Ustinova EE, Fraser MO, Pezzone MA
Cross-talk and sensitization of bladder afferent nerves.
Neurourol Urodyn 2010; 29: 77-81
10. Skaper SD, Giusti P, Facci L
Microglia and mast cells: two tracks on the road to neuroinflammation
The FASEB Journal article fj.11-197194. Published online April 19, 2012
11. Skaper SD, Facci L, Giusti P
Mast cells, glia and neuroinflammation: partners in crime?
Immunology 2013; 141, 314–327
12. Peferoen L, Kipp M, van der Valk P, van Noort LM, Amor S
Oligodendrocyte-microglia cross-talk in the central nervous system.
Immunology 2014; 141:302–313
13. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffin JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J
Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnostic criteria.
Neurology 2008;70:1630–5
14. Zanette G, Cacciatori C, Tamburin S
Central sensitization in carpal tunnel syndrome with extraterritorial spread of sensory symptoms
Pain 148 (2010) 227–236
15. Sabato AF
La glia in: Dolore “basi molecolari” CIC Edizioni Internazionali. Roma, 2010; 83-94
16. Melzack R, Coderre TJ, Katz J, Vaccarino AL
Central neuroplasticity and pathological pain.
Ann N Y Acad Sci. 2001 Mar; 933: 157-74
17. Marinus J, Moseley GL, Birklein F, Baron R, Maihöfner C, Kingery WS, van Hilten JJ
Clinical features and pathophysiology of complex regional pain syndrome
Lancet Neurol 2011; 10: 637-48
18. May A
Chronic pain may change the structure of the brain
Pain 2008; 6: 7-15
19. As-Sanie S, Harris RE, Napadow V, Kim J, Neshewat G, Kairys A, Williams D, Clauw DJ, Schmidt- Wilcke T
Changes in regional gray matter volume in women with chronic pelvic pain: a voxel-based morphometry study.
Pain 2012; 153(5): 1006-14

20. Rodriguez-Raecke R, Niemeier A, Ihle K, Ruether W, May A

Structural Brain Changes in Chronic Pain Reflect Probably Neither Damage Nor Atrophy Published: February 06, 2013 DOI: 10.1371/journal.pone.0054475
21. Smith HS, Harris R, Clauw D
Fibromyalgia: an afferent processing disorder leading to a complex pain generalized syndrome. Pain Physician 2011; 14:E217-E245

22. Tesfaye S, Wilhelm S, Lledo A, Schacht A, Tölle T, Bouhassira D, Cruccu G, Skljarevski V, Freynhagen R
Duloxetine and pregabalin: High-dose monotherapy or their combination? The “COMBO-DN study”– a multinational, randomized, double-blind, parallel-group study in patients with diabetic peripheral neuropathic pain

Pain, 2013 Dec;154(12):2616-2625

23. Keller DM

No Added Benefit of Duloxetine-Pregabalin Combo in DPNP Medscape Medical News; October 08, 2012
24. Crestani F
Cannabinoidi e dolore neuropatico centrale. Una rassegna Pathos 2014; Vol 21, 1: 11-34

25. Guindon J, Hohmann AG
The endocannabinoid system and pain.
CNS Neurol Disord Drug Targets 2009; 8(6):403-421
26. Verma V, Singh N, Singh Jaggi A
Pregabalin in neuropathic pain: evidences and possible mechanisms
Current Neuropharmacology, 2014, 12, 44-56
27. Onaivi ES, Ishiguro H, Gong JP, Patel S, Perchuk A, Meozzi PA, Mora Z, Tagliaferro P, Gardner E, Brusco A, Akinshola BE, Liu QR, Hope B, Iwasaki S, Arinami T, Teasenfitz L, Uhl GR
Discovery of the presence and functional expression of cannabinoid CB2 receptors in brain.
Ann NY Acad Sci, 2006 Aug;1074:514-36
28. Granberg M, Fowler CJ, Jacobsson SO
Effects of the cannabimimetic fatty acid derivatives 2-arachidonoylglycerol, anandamide, palmitoylethanolamide and methanandamide upon IgE dependent antigen-induced beta-hexosaminidase, serotonin and TNF alpha release from rat RBL-2H3 basophilic leukaemic cells
Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2001;364(1):66-73
29. Cerrato S, Brazis P, Della Valle MF, Miolo A, Puigdemont A
Effects of palmitoylethanolamide on immunologically induced histamine, PGD(2) and TNF alpha release from canine skin mast cells.
Vet Immunol Immunopathol. 2009; 27
30. Luo ZD Calcutt NA, Higuera ES, Valder CR, Song Y-H, Svensson CI, Myers RR
Injury type-specific calcium channel α2δ-1 subunit up-regulation in rat neuropathic pain models correlates with antiallodynic effects of gabapentin
JPET 303:1199–1205, 2002
31. Li C-Y, Zhang X-L, Matthews EA, Li K-W, Kurwa A, Boroujerdi A, Gross J, Gold MS, Dickenson AH, Feng G, Luo ZD
Calcium Channel α2δ1 Subunit Mediates Spinal Hyperexcitability in Pain Modulation.
Pain 2006 November; 125(1-2): 20-34
32. Marais E, Klugbauer N, Hofman F
Calcium channel alpha(2)delta subunits-structure and Gabapentin binding.
Mol Pharmacol 2001 May;59(5):1243-8
33. Ha KY, Kim YH, Rhyu KW, Kwon SE
Pregabalin as a neuroprotector after spinal cord injury in rats.
Eur. Spine J. 2008, 17,864-72
34. Martinez JA, Kasamatsu M, Rosales-Hernandez A, Hanson LR, Frey WH, Toth CC
Comparison of central versus peripheral delivery of pregabalin in neuropathic pain states.
Mol. Pain, 2012, 8, 3
35. Abramo F, Salluzzi D, Leotta R, Noli C, Auxilia S, Mantis P, Lloyd D
Mast cell morphometry of cutaneous wounds treated with and autacoid gel: a placebo-controlled study Scientific Abstracts of the 5th World Congress of Veterinary Dermatology, Vienna, 25-28 August 2004, Veterinary Dermatology, 15(Suppl.1): abs. FC-59

36. Conti S, Costa B, Colleoni M, Parolaro D, Giagnoni G

Antiinflammatory action of endocannabinoid palmitoylethanolamide and the synthetic cannabinoid nabilone in a model of acute inflammation in the rat.
Br J Pharmacol. 2002 Jan;135(1):181-187
37. Ho W-SV, Barrett DA, Randall MD

‘Entourage’ effects of N-palmitoylethanolamide and N-oleoylethanolamide on vasorelaxation to anandamide occur through TRPV1 receptors
Br J Pharmacol. 2008 Nov; 155(6): 837–846
38. Glowinski J, Marin P, Tence M, Stella N, Giaume C, Premont J

Glial receptors and their intervention in astrocyto-astrocytic and astrocyto-neuronal interactions. Glia 1994 Jun;11(2):201-8
39. Venance L, Piomelli D, Glowinski J, Glaume C
Inhibition by anandamide of gap junctions and intercellular calcium signalling in striatal astrocytes Nature, 2002 Aug; 376, 590 – 594

40. Luszczki JJ, Florek-Luszczki M

Synergistic interaction of pregabalin with the synthetic cannabinoid WIN 55,212-2 mesylate in the hot-plate test in mice: an isobolographic analysis
Pharmacological Reports, 2012, 64, 723-732
41. Micheva KD, Taylor CP, Smith SJ

Pregabalin reduces the release of synaptic vesicles from cultured hippocampal neurons. Journal Shouxy.net, 2009

42. Long JZ, Li W, Booker L, Burston JJ, Kinsey SG, Schlosburg JE, Pavón FJ, Serrano AM, Selley DE, Parsons LH, Lichtman AH, Cravatt BF Selective blockade of 2-arachidonoylglycerol hydrolysis produces cannabinoid behavioral effects Nature Chemical Biology 5, 37 – 44 (2009)

43. Skaper SD, Facci L, Fusco M, della Valle MF, Zusso M, Costa B, Giusti P Palmitoylethanolamide, a naturally occurring disease-modifying agent in neuropathic pain Inflammopharmacol (2014) 22:79–94

44. Mariot G PEA nel trattamento della fibromialgia
8a Riunione Triveneta dei Centri di Terapia del Dolore e Cure Palliative. Palmanova, 2013

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s

%d bloggers like this: