La palmitoilethanolamide (PEA, Peavera, Palmidrol e PEA compresse) nel dolore cronico ed acuto

Schermafbeelding 2014-03-01 om 23.24.22Benchè la percezione del dolore sia controllata principalmente dai
neurotrasmettitori del SNC, anche in periferia esistono dei meccanismi
antinocicettivi. Oltre alle ben note attività anti-infiammatorie, la PEA ha
attività anti-analgesica sia nel dolore acuto che cronico (D’Agostino et al.,
2009; Calignano et al., 1998, 2001; de Novellis et al., 2012). E’ stato
riportato che la somministrazione di PEA esercita effetti anti-nocicettivi in
vari modelli di infiammazione e dolore neuropatico nel topo, come
l’iperalgesia indotta dalla carragenina (Sasso et al., 2012; D’Agostino et al.,
2007) ed il danno da costrizione cronica (Di Cesare Mannelli et al., 2013).
Varie evidenze hanno sottolineato che in modelli animali di dolore
neuropatico l’iperalgesia e l’allodinia sono caratterizzate da un incremento
dei livelli dei classici cannabinoidi (AEA and 2-AG) nei pathway
nocicettivi discendenti, come pure in altre regioni del brainstem più
coinvolte nelle componenti emozionali del dolore cronico, mentre i livelli
di PEA diminuiscono in maniera significativa (Petrosino et al., 2007).

Questi risultati indicano non solo un ruolo dell’aumento dei livelli degli
cannabinoidi nella percezione del dolore, ma anche un coinvolgimento della
PEA, i cui livelli si riducono. D’altro canto, Jhaveri e collaboratori (2008)
hanno rilevato a livello periferico nel test della carragenina livelli più bassi
di AEA e di PEA, correlati sia ad un incrementato metabolismo dell’AEA e
della PEA, sia ad una diminuita sintesi. Questa diminuzione dei livelli di
AEA o PEA, attraverso l’inibizione della FAAH o della COX-2, è associata
ad effetti anti-nocicettivi che vengono bloccati dal GW6471, un antagonista
PPAR-α, che implica ancora una volta un ruolo di questo recettore nella
trasmissione dello stimolo dolorifico (Jhaveri et al., 2008).

Fino ad ora, la maggior parte degli studi sul ruolo PPAR-α nel dolore si è
focalizzata sui siti d’azione periferici o spinali dei ligandi endogeni di
questo recettore, mentre pochi studi hanno indagato il suo ruolo
sovraspinale, sottolineando il suo ruolo nel ridurre la risposta dolorifica
(D’Agostino et al., 2009, 2007; de Novellis et al., 2012). Una significativa
attività anti-infiammatoria ed anti-iperalgesica degli agonisti endogeni e
sintetici del PPAR-α è stata dimostrata attraverso la somministrazione
centrale (D’Agostino et al., 2009, 2007). Dopo somministrazione di PEA
per via intracerebroventricolare (i.c.v.), i livelli di PPAR-α nei DRG
venivano ripristinati nel test della carragenina, suggerendo che la
somministrazione sopraspinale di PEA probabilmente modula l’espressione
del PPAR-α nei DRG (D’Agostino et al., 2009). Queste osservazioni
concordano con il fatto che la somministrazione sopraspinale di PEA riduce
l’espressione della COX-2 e della iNOS a livello spinale a seguito di un
danno infiammatorio periferico (D’Agostino et al., 2007).

Perciò è stato proposto che la riduzione dell’espressione del PPAR-α a livello centrale (spinale) e a livello del sistema nervoso periferico (DRG) è coinvolta nel danno periferico ed è correlato al signalling iperalgesico. Più recentemente
Okine e collaboratori (2013) hanno studiato la modulazione della
percezione dolorifica da parte del PPAR-α nella corteccia prefrontale
mediale. Quest’area è coinvolta infatti negli effetti sopraspinali e nella
modulazione cognitive del dolore (Giordano et al., 2012; Shyu et al., 2009;
Xie et al., 2009), oltre a mostrare un’elevata espressione del PPAR-α
(Moreno et al., 2004). In tale area è stata rilevata una riduzione dei livelli di
PEA e OEA nel test della formalina ed un effetto dell’antagonista PPAR-α
che diminuisce la risposta dolorifica. Gli autori hanno ipotizzato nella
corteccia prefrontale mediale un ruolo del PPAR-α nella percezione del
dolore mai descritto prima (Okine et al., 2013).

Una possibile spiegazione è
il blocco dell’inibizione pre-sinaptica del PPAR-α, attraverso il suo
antagonista, che causa un incremento dei toni serotoninergici e
noradrenergici, sistemi noti per esser controllati dalla corteccia prefrontale
nel modulare il valore soglia del dolore a livello spinale.
Un’altra prova della correlazione tra PEA e SNC è la capacità della PEA di
modulare la neurosteroidogenesi nel midollo spinale in caso di dolore.
Sasso e collaboratori (2012) hanno studiato il coinvolgimento della sintesi
de novo dei neurosteroidi nella modulazione del comportamento dolorifico
da parte della PEA in modelli di dolore acuto e persistente, quali il test della
formalina e quello dell’edema della zampa da carragenina.

Studi molto recenti inoltre supportano l’esistenza di una complessa interrelazione
tra i recettori PPARs e l’ossitocina (OXT), che potrebbe giocare
un ruolo importante nella regolazione del dolore, del food intake e del
metabolismo lipidico (Romano et al., 2013; Gaetani et al., 2010). È stato
dimostrato che la somministrazione i.c.v. di OXT è in grado di produrre un
significativo effetto anti-iperalgesico dovuto all’attivazione del sistema
endocannabinoide (Russo et al., 2013).

Dott.ssa Carmen Avagliano
TESI DI DOTTORATO DI RICERCA IN
SCIENZA DEL FARMACO
RUOLO DELLA PALMITOILETANOLAMIDE
NEL CONTROLLO DEI PROCESSI DI
NEUROINFIAMMAZIONE E
NEURODEGENERAZIONE , 2014

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