Palmitoiletanolamide (PEA) è un endogena ammide di acido grasso

Palmitoiletanolamide (PEA) è un endogena ammide di acido grasso , appartenente alla classe degli agonisti dei fattori nucleari. PEA è stato dimostrato di legarsi a un recettore nella cellula-nucleo (un recettore nucleare) ed esercita una grande varietà di funzioni biologiche connesse dolore cronico e infiammazione. L’obiettivo principale è pensato per essere ilrecettore alfa attivato di proliferazione dei perossisomi (PPAR-α). PEA ha anche affinità per i recettori G accoppiati cannabinoidi come GPR55 e GPR119 . PEA non può assolutamente essere considerato un classicoendocannabinoidi perché manca affinità per i recettori dei cannabinoidi CB1 e CB2 . Tuttavia, la presenza di PEA (e altri strutturalmente correlate N-acylethanolamines ) sono stati sapere a migliorare l’attività anandamide da un cosiddetto “effetto entourage”. Molto interessante è il fatto che diversi lavori hanno dimostrato che uno squilibrio del sistema endocannabinoide (ECS) e alterazioni nei livelli di PEA verifica in infiammazione acuta e cronica. Ad esempio durante neuroinfiammazione β-amiloide indotto la deregolamentazione dei recettori dei cannabinoidi e dei suoi ligandi endogeni accompagna lo sviluppo e la progressione della malattia.

PEA ha dimostrato di avere antinfiammatorio , neuroprotettivo, e anticonvulsivanti proprietà

I primi studi

La storia antica della PEA è molto interessante. Indicazioni come anti-infiammatorio e analgesico derivano da prima del 1980, e la nascita della molecola è stato nel 1954. In quell’anno cinque ricercatori di MSD descritti N- (2-idrossietil) -palmitamide, come chiamavano la molecola in quel momento, come un agente anti-infiammatorio naturale. Hanno dichiarato:“Siamo riusciti ad isolare un fattore anti-infiammatorio cristallina da lecitina di soia e identifica come (S) – (2-idrossietil) -palmitamide Il composto anche stato isolato da una frazione fosfolipidica di tuorlo d’uovo e da esano. estratto farina di arachidi. “

Nel 1975 i medici cechi descritto il risultato di una sperimentazione clinica del dolore articolare in L’azione analgesica di 3 grammi di aspirina durante il giorno è stato confrontato con PEA 1,8 grammi / giorno. Entrambi i farmaci sono stati segnalati per migliorare i movimenti articolari e diminuire il dolore.

Nel 1990, il rapporto tra anandamide e PEA è stato descritto, e l’espressione dei recettori sensibili per queste due molecole su mastociti è stata dimostrata in primo luogo dal gruppo del vincitore del premio Nobel Levi-Montalcini. In questo periodo maggiore comprensione della funzione dei derivati ​​degli acidi grassi endogeni emerso, e composti come oleamide , palmitoiletanolamide, 2-lineoylglycerol , 2-palmitoylglycerol sono stati esplorati per la loro capacità di modulare la sensibilità al dolore e infiammazione con ciò uno a quel pensiero tinme, il percorso di segnalazione endocannabinoide. Un gruppo ha dimostrato che PEA potrebbe alleviare, in modo dose-dipendente, comportamenti del dolore suscitato in modelli di topi-dolore e potrebbero downregulate mastociti iperattivi. PEA e composti correlati, come l’anandamide sembrano anche avere effetti sinergici nei modelli di dolore e analgesia.

Modelli animali

In una varietà di modelli animali PEA sembra promettente, e ricercatori in grado di dimostrare l’attività clinica rilevante in una serie di disturbi, dalla sclerosi multipla al dolore neuropatico.

Nel topo costretto piscina prova palmitoiletanolamide era paragonabile a fluoxetina in anti-depressivi effetti. Uno studio italiano pubblicato nel 2011 ha rilevato che micronizzato-PEA riduce la pressione intraoculare nelglaucoma . In un modello di trauma spinale, PEA potrebbe ridurre il deficit neurologico attraverso la riduzione di infiltrazione dei mastociti e l’attivazione. PEA in questo modello ha anche ridotto l’attivazione della microglia eastrociti . La sua attività come un inibitore di infiammazione potrebbe contrasta reattiva astrogliosi indotta dabeta-amiloide peptide, in un modello rilevante per neurodegenerazione, probabilmente attraverso il meccanismo di PPAR-α di azione. Nei modelli di ictus e di altri traumi del sistema nervoso centrale, PEA esercitata proprietà neuroprotettive. Per gli animali da compagnia PEA è stato utilizzato con successo per il trattamento di painstates e infiammazione cronica.

Modelli animali di dolore cronico e infiammazione

Il dolore cronico e il dolore neuropatico sono indicazioni per le quali non vi è ad alto bisogno insoddisfatto nella clinica. PEA è stato testato in una varietà di modelli animali per il dolore cronico e neuropatico. Come cannabinoidi, come il THC , hanno dimostrato di essere efficace nel dolore neuropatico ,. Il analgesici e gli effetti antiperalgesica di PEA in due modelli di dolore acuto e persistente sembrava essere spiegato almeno in parte attraverso la de novo sintesi dei neurosteroidi. In cronica granulomatosa dolore e il modello di infiammazione, PEA potrebbe prevenire la formazione dei nervi e germinazione, allodinia meccanica, e PEA inibito gangli spinalidi attivazione, che è un marchio di garanzia per la liquidazione nel dolore neuropatico. Il meccanismo di azione di PEA come analgesico ed antiinfiammatorio molecola è probabilmente basata su diversi aspetti. PEA inibisce il rilascio di entrambi i mediatori mastociti preformati e di nuova sintesi, come l’istamina e TNF-alfa . PEA, così come la sua Adelmidrol analogico (derivato di-ammide dell’acido azelaico), possono entrambi down-regolare mastociti. PEA riduce l’espressione della cicloossigenasi-2 (COX-2) e ossido nitrico sintasi inducibile (iNOS) e previene la degradazione IkB-alfa e p65 NF-kB traslocazione nucleare, quest’ultimo relativo alla PEA come endogena PPAR-alfa agonisti. Nel 2012 è apparso chiaro che la PEA può anche ridurre il danno da riperfusione e l’impatto negativo di shock su vari parametri di risultato, come la disfunzione renale, danno ischemico e l’infiammazione, molto probabilmente attraverso la via PPAR-alfa. Tra i marcatori di riperfusione e di infiammazione misurati PEA potrebbe ridurre l’aumento della creatinina, γGT, AST, traslocazione nucleare di NF-κBp65; attività renale MPO e livelli di MDA, nitrotirosina, PAR e l’espressione di molecole di adesione, l’infiltrazione e l’attivazione dei mastociti e apoptosi.

PEA sembra essere prodotta in umana e in animali come risposta biologica ed un meccanismo di riparazione infiammazione cronica e dolore cronico. In un modello di dolore viscerale (infiammazione della vescica urinaria ) PEA è stato in grado di attenuare l’iperreflessia viscero-viscerale indotta da infiammazione della vescica urinaria, uno dei motivi per cui PEA è attualmente esplorato nel bladdersyndrome dolorosa. In un modello diverso per il dolore vescicale, la vescica urinaria trementina infiammazione indotta nel ratto, PEA attenuata anche una iperalgesia cui in maniera dose-dipendente. Il dolore pelvico cronico in pazienti sembrano rispondere positivamente ad un trattamento con PEA.

Meccanismo di PEA su cellule non neuronali

PEA, come -acylethanolamine N , ha proprietà fisico-chimiche simili a anandamide , e anche se non è strettamente un endocannabinoidi, è spesso studiato in combinazione con l’anandamide causa della loro sintetica sovrapposizione e vie metaboliche. N -acylethanolamines come PEA spesso agiscono come molecole di segnalazione intracellulare, l’attivazione e recettori di membrana associata a regolare una varietà di funzioni fisiologiche. La segnalazione lipidi PEA è nota per attivare intracellulari, recettori nucleari e associate alla membrana e regolano molte funzioni fisiologiche legate alla cascata infiammatoria e gli stati di dolore cronico. Lipidi endocannabinoide come PEA sono ampiamente distribuiti in natura, in una varietà di piante, invertebrati, e tessuti di mammiferi.

Il meccanismo di PEA d’azione a volte è descritto come Autacoide Local Injury Antagonismo (acronimo ALIA), Un autocoid è una molecola di regolazione, di produzione locale. Un ALIAmide è un autocoid sintetizzato on-demand, in risposta al danno, e agisce a livello locale per contrastare tale patologia. Il mastociti subito dopo la carta svolta di Levi-Montalcini sembrava essere un obiettivo importante per l’attività anti-infiammatoria di PEA, e dal 1993, almeno 25 documenti sono stati pubblicati sui vari effetti della PEA sulla mastociti. I mastociti si trovano spesso in prossimità di terminazioni nervose sensoriali e la loro degranulazione può migliorare il segnale nocicettivo, il motivo per cui mastociti periferiche sono considerati pro-infiammatorie e pro-nocicettivo. L’attività di PEA è attualmente considerata come una nuova inroad nel trattamento del dolore neuropatico. Microglia gioca un ruolo chiave nella liquidazione fenomeni e sensibilizzazione centrale.

Rilevanza clinica

PEA è stato esplorato nell’uomo in diversi studi clinici in una varietà di stati di dolore, per le sindromi infiammatorie e dolore. La sua influenza positiva nella dermatite atopica, per esempio sembra provenire dal PPAR alfa attivazione. PEA è disponibile per l’uso umano, come alimenti destinati a fini medici. In una revisione 2012, tutti gli studi clinici fino ad oggi sono stati riassunti. La sua influenza positiva nel dolore cronico, e gli stati infiammatori come l’eczema atopico, sembra provenire principalmente dal PPAR alfa attivazione.

Dal punto di vista clinico le indicazioni più importanti e promettenti per PEA sono collegati a stati di dolore neuropatico e cronici, come il dolore neuropatico diabetico, dolore sciatico, CRPS, dolore pelvico e painstates neuropatico intrappolamento. In uno studio pilota cieco in 25 pazienti affetti da (ATM) artrosi o sinovite dolore di articolazione temporo-mandibolare, i pazienti sono stati randomizzati al PEA o ibuprofene 600 mg tre volte al giorno per due settimane. Diminuire il dolore dopo due settimane di trattamento era significativamente più alta nei pazienti trattati PEA rispetto ai pazienti trattati con FANS (p = 0,0001) funzione masticatoria migliora anche più su PEA rispetto al FANS. Nel 2012, 20 pazienti affetti da talidomide e bortezomib neuropatia indotta sono stati segnalati per avere funzioni nervose migliori e meno dolore dopo un trattamento di due mesi con PEA 600 mg al giorno. Gli autori hanno sottolineato che, sebbene un effetto placebo potrebbe svolgere un ruolo nella riduzione del dolore riferito, le variazioni delle misure neurofisiologici indicano chiaramente che PEA esercita un’azione positiva sui gruppi di fibre mieliniche. 30 pazienti affetti da dolore neuropatico, che erano refrattari al trattamento con analgesici, compresi pregabalin, sono state rispondendo bene in 45 giorni, con un decremento di painscores> 50% quando pregabalin è stato affusolato di nuovo, fino a 600 mg / die in combinazione con PEA , senza segni di interazione farmaco-farmaco. Nel 2013 è stata pubblicata una revisione sull’efficacia clinica e la sicurezza di PEA in influenza, sulla base di un 6 con placebo in doppio cieco, controllato RCT di. Questa recensione sottolinea l’azione anti-infiammatoria della PEA.

Metabolismo

PEA è metabolizzato dagli enzimi cellulari, acidi grassi ammide idrolasi (FAAH) e N–acylethanolamine idrolizzare amidasi acido (NAAA), l’ultima delle quali ha una maggiore specificità verso PEA su altre ammidi di acidi grassi. Ad oggi, nessun interazioni farmacologiche sono stati riportati in letteratura, né alcun effetto collaterale clinico rilevante o dose-limitante.

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