LA PALMITOILETANOLAMIDE: il contributo di tali livelli all’attenuazione degli impulsi algesici nei siti di insulto ed infiammazione tissutale.

Palmitoylethanolamide

Palmitoylethanolamide

Nel corso degli ultimi anni diversi ed autorevoli studi hanno ampiamente dimostrato le proprietà analgesiche ed antinfiammatorie della palmitoiletanolamide (PEA), suggerendo per questa molecola di natura lipidica un importante ruolo nel controllo della genesi del dolore in periferia (35, 36) e dei fenomeni infiammatori). La PEA, amide tra acido palmitico ed etanolamina (38, 39), è un composto endogeno presente largamente negli organismi viventi animali e vegetali.

La PEA, sintetizzata a partire dal precursore fosfolipidico, viene rilasciata in seguito a stimoli lesivi al fine di prevenire l’eccessiva propagazione della risposta infiammatoria o di inibire le reazioni di ipersensibilità ritardata.

Levi-Montalcini, La Mama di PEA

Levi-Montalcini, La Mama di PEA

In particolare la biosintesi della PEA avviene in due passaggi:) Il trasferimento AMP ciclico e calcio dipendente del acido palmitico dalla fosfatidilcolina (PC) alla fosfatidiletanolamide (PE), ad opera della N-acil-trsferasi, con formazione dell’N-acilfosfotidiletanolamima (NAPE), successivamente. il NAPE diviene substrato di una specifica NAPE-fosfolipasi D con formazione della PEA intracellulare.

Oltre all’attività antiinfiammatoria, la PEA presenta tutta una serie di effetti farmacologici quali quelli antiepilettici e neuroprotettivi, inibisce la presa alimentare (45), riduce la motilità gastrointestinale (46), la proliferazione cellulare, esplica un’attività di protezione dell’endotelio vascolare in caso di ischemia del miocardio  e infine modula la trasmissione del dolore in periferia. I primi esperimenti condotti negli anni 50 ed una serie di più recenti studi, hanno dimostrato che la PEA inibisce la degranulazione delle mast cellule e l’infiammazione polmonare nel topo. Ross e collaboratori hanno mostrato la capacità della PEA nel ridurre la produzione di ossido nitrico da macrofagi.

Diverse proposte sono state avanzate relativamente al meccanismo d’azione: gli animali trattati con la carragenina e nei tre giorni successivi con la PEA (10 mg/ kg/die os), mostravano un abbassamento significativo dei livelli di ossido nitrico sintasi (iNOS) e ciclossigenasi (COX-2), suggerendo un meccanismo genomico simile a quello dei farmaci anti-infiammatori steroidei; tuttavia diversi studii dimostrano che la PEA riduce l’infiammazione acuta in modo rapido,

suggerendo l’esistenza anche di un meccanismo non genomico. Poiché l’analgesia prodotta da questa aciletanolamide è veloce e precede l’azione di sostanze anti- infiammatorie, sulla base degli studi condotti da Calignano e collaboratori, è stato ipotizzato che la PEA endogena in condizioni basali sarebbe coinvolta nella regolazione della sensibilità dolorifica.

Meno note sono le sue funzioni a livello del sistema nervosa centrale (SNC), dove è presente ad alte concentrazioni. Nonostante il suo elevato potenziale clinico, il recettore responsabile delle proprietà analgesiche ed anti-infiammatorie, rimane sconosciuto. L’analogia strutturale con l’AEA ha suggerito, in un primo momento, che entrambi i lipidi potessero avere in comune la capacità di attivare, in misura differente, i recettori periferici CB2. Diversi studi hanno anche mostrato come l’attività analgesica della PEA, ma non quella antinfiammatoria, veniva bloccata dall’antagonista recettoriale CB2, SR144528.

PEA e PPAR

PEA e PPAR

Nostri recenti studi hanno ampiamente mostrato come il recettore PPAR-α sia indispensabile per gli effetti analgesici ed antinfiammatori della PEA, suggerendo che questo recettore nucleare sia coinvolto nella regolazione delle fasi iniziali dei fenomeni algesici mediante un meccanismo non genomico Hsp90-dipendente. Il ruolo esatto della Hsp90 nell’analgesia PPAR-α-mediata richiede ulteriori approfondimenti, tuttavia vi sono due possibili ipotesi: la regolazione del complesso multiproteico PPAR-α e/o la trasmissione rapida di eventi analoghi a quelli indotti dai recettori per gli ormoni steroide.

Restano ulteriori punti da chiarire, quali gli effetti degli stimoli fisiologici sui livelli di PEA ed il contributo di tali livelli all’attenuazione degli impulsi algesici nei siti di insulto ed infiammazione tissutale.

UNIVERSITÀ DEGLI STUDI DI NAPOLI “FEDERICO II”
FACOLTÀ DI FARMACIA
DIPARTIMENTO DI FARMACOLOGIA SPERIMENTALE TESI DI DOTTORATO IN SCIENZA DEL FARMACO
Roberto Russo: FARMACOLOGIA DELLE ACILETANOLAMIDI: DA CANNABINOMIMETICI A PPAR-α AGONISTI NELLA MODULAZIONE DEL DOLORE

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